各类降压药的类效应与异质性

答者:刘金来 

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  高血压由于心排血量增加和/或周围血管阻力增加而形成。造成心排血量的增加的因素包括:心肌收缩力、心率、血容量等,这些因素主要取决于交感神经系统的活性和肾脏钠水代谢;另一方面,血管收缩可以造成周围血管阻力增加,而这也取决于交感神经的活性和RAS系统的调节。因此,RAS系统、交感神经系统激活和体液潴留是高血压形成的重要机制。五大类降压药主要是针对高血压的发生机制而发挥作用的。
  1. 利尿剂(Diuretics) 可分为噻嗪类利尿剂(包括噻嗪型和噻嗪样)、保钾利尿剂 [安苯蝶啶、阿米洛米、螺内酯(安体舒通)]和髓袢利尿剂。噻嗪类利尿剂治疗高血压的机制:减少血容量;减低血管收缩反应性;下调AT1受体;血管平滑肌细胞钾通道部分开放。噻嗪类利尿剂作为一线降压药物,可以减少心血管疾病的发病率和死亡率。适合于充血性心力衰竭、老年高血压患者、单纯收缩期高血压、非洲裔高血压。较大剂量的噻嗪类药物可以引起代谢并发症,因此需小剂量使用;可与其他类药物合用或复方制剂。常见不良反应包括电解质紊乱:低钾血症,特别是在合用洋地黄时;低镁、低钠;高脂血症,可以使总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增加5%-7%;高血糖、增加胰岛素抵抗,长期应用可引起血糖的轻度增加;高尿酸血症(3%)。
  2. 受体阻滞剂 交感神经活性增强是高血压的始动因素。交感神经激活导致靶器官损害,使心率加快,心排出量增加,心脏做功增加,导致心室肥厚及心律失常;血管肥厚,内皮功能障碍,血管重构,促使动脉粥样硬化;钠潴留,肾血管收缩,RAAS激活;胰岛素抵抗加重,血脂异常。受体阻滞剂降压的机制为阻断心脏1受体,降低心排出量;阻断肾小球旁器的1受体,减少肾素分泌,从而抑制RAS活性;受体阻滞剂能通过血脑屏障进入中枢,阻断中枢受体,使外周交感神经活性降低;阻断外周NA能神经末梢突触前膜2受体,抑制正反馈调节作用,减少去甲肾上腺素的释放; 促进前列环素的生成。2007年AHA高血压冠心病降压治疗的建议指出,β阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大。首先, 受体阻滞剂具有不同的药理学特性:心脏选择性(1)、脂溶性、内在拟交感活性(ISA),基于这些特性,不同的受体阻滞剂具有不同的临床获益,关系到终点事件的发生率和死亡率。1选择性受体阻滞剂的优势:治疗效益更确切,降压、抗心绞痛、心肌梗死、心力衰竭主要靠阻滞1受体。不良反应更少见,不影响糖代谢,因此可安全用于合并糖尿病的患者;不影响脂代谢;不增加气道阻力,合并慢支、肺气肿的患者也可安全使用;对外周血管阻力影响小。其次,某些受体阻滞剂还兼有α1受体阻断作用。美拖洛尔、比索洛尔阻断1受体;普奈洛尔阻断1和2受体;卡维地洛、拉贝洛尔、阿罗洛尔阻断1、2受体和α1受体。《受体阻滞剂在心血管疾病中应用的中国专家共识》推荐高血压合并快速型心律失常(Ⅰ类推荐,C级证据)、 冠心病(Ⅰ类推荐,A级证据)、 慢性心衰(Ⅰ类推荐,A级证据);交感神经活性增高、高循环动力状态高血压患者(Ⅱa推荐,C级证据) 、围手术期高血压患者(Ⅱa类推荐,C级证据)。
  3. 钙通道阻滞剂(CCB) 分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。其降压机制主要为拮抗平滑肌细胞L型钙通道,抑制钙离子进入细胞内,而导致血管的扩张、血压降低。Furukawa等利用双微电压钳技术发现10种钙拮抗剂(硝苯地平、尼伐地平、巴尼地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、贝尼地平、非洛地平和西尼地平)都有L型钙通道拮抗作用,后5种钙拮抗剂还兼有N型钙通道拮抗作用,而西尼地平对N型钙通道的拮抗作用比其它4种钙拮抗剂强10倍。贝尼地平还具有T通道阻滞作用,T型钙通道主要位于出球小动脉,L型钙通道主要位于入球小动脉,因此,贝尼地平能同时扩张入球和出球小动脉,降低肾小球内压,减少尿蛋白排泄率,保护肾功能。CCB的优势表现在有效降压,特别对老年高血压、盐敏感性高血压和低肾素活性高血压患者有较好降压疗效;降压达标率高,尤其是亚洲人种,高钠摄入不影响降压疗效;非类固醇类抗炎药不干扰降压作用;对嗜酒患者有显著降压作用;适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者;具有抗动脉粥样硬化作用;不影响糖脂代谢;联合用药达标率高;耐受性好,提高病人的依从性;药物之间相互作用少;疗效的个体差异较小,没有绝对禁忌证。
  4. RAS拮抗剂 包括ACEI和ARB,他们通过有效阻断循环和组织中肾素血管紧张素系统(RAS),降低外周血管阻力,抑制反射性交感神经激活,抑制肾小管对水钠的重吸收而减少血容量,产生平稳而持久的降压效应,减少心血管及肾脏事件的发生。适用于伴有冠心病、左室肥厚、左心功能不全、糖尿病、慢性肾脏疾病、蛋白尿/微量白蛋白尿、代谢综合征及心房颤动和脑卒中预防。RAS拮抗剂可减少新发糖尿病的发生;氯沙坦还可有效降低尿酸,适合高血压合并高尿酸血症患者。Kim SY的一项对16项随机临床试验进行的荟萃分析,共纳入238,449例成人,试图探讨高尿酸血症与卒中发生率、致死率的关系,结果发现对年龄、高血压、糖尿病、血脂等因素校正后,高尿酸血症令脑卒中发生的风险升高47%。LIFE研究显示与阿替洛尔比较,氯沙坦的降压效果相似,但氯沙坦能显著降低高血压患者致死和非致死性卒中危险24.9%,合并房颤患者致死和非致死性卒中危险49%。这种保护作用的可能解释包括ARB对其他心血管危险因素和器官损害(左室及心房重构)的益处,但AT2激活后介导的直接神经保护作用也很重要。RAS拮抗剂禁用于双侧肾动脉狭窄、高钾血症、妊娠。
  不同种类的降压药对某些疾病的疗效有差异,如预防脑卒中,ARB优于阻滞剂,CCB优于利尿剂;预防心衰,ACEI/ARB、利尿药优于其他类;延缓DM和非DM肾病肾功能不全,ACEI/ARB优于其他类;改善左室肥厚,ARB优于阻滞剂;延缓颈动脉粥样硬化,CCB优于利尿药或阻滞剂。

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