代谢综合征血脂异常的发生机制是怎样的?

答者:程歆琦 

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    答:目前认为代谢综合征是多基因和多种环境因素综合作用所致的疾病,胰岛素抵抗则是代谢综合征一系列代谢异常的共同发病基础,是其血脂异常的中心环节。遗传异常、肥胖及缺乏运动、拮抗激素的作用、药物等许多因素均可导致胰岛素抵抗,而肥胖尤其是中心性肥胖是引起胰岛素抵抗的始动原因,其可能机制为:①肥胖者体内脂肪细胞增生和肥大,组织细胞胰岛素受体数目减少或活性下降,同时组织细胞膜上Ca2+-ATP酶活性下降,导致细胞内钙抑制了胰岛素的作用。②肥胖者脂肪组织中的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)转化酶活性增强,体内TNF-α水平升高,可通过内分泌和旁分泌途径抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶活性,抑制胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate,IRS-1)的磷酸化和葡萄糖转运体4(glucose transporter,GLUT-4)的表达,使胰岛素信号转导过程受阻。③肥胖者过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferator activated receptors,PPARs)基因突变。
    代谢综合征患者血脂异常的主要原因是胰岛素抵抗造成大量积聚在肥胖者内脏的脂肪细胞释放过多的游离脂肪酸(free fatty acids,FFA)。血浆FFA水平主要受脂肪组织中激素敏感脂肪酶(hormone sensitive lipase,HSL)和脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)的调节。HSL催化脂肪组织中TG水解产生FFA的限速步骤,调节脂肪组织中FFA的释放,LPL促进脂肪组织中的FFA以TG的形式储存。胰岛素抵抗时,胰岛素对HSL的抑制作用和促进LPL合成的作用减弱,脂肪组织中脂肪动员加强,产生大量FFA入血,并被肝脏摄取作为合成VLDL的原料,使VLDL及VLDL中TG的合成和释放增加。同时,胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP) 和肝脂肪酶(hepatic lipase,HL)活性升高,前者加强了TRL与LDL和HDL之间TG和胆固醇酯的交换,形成大量富含TG的LDL和HDL,并被HL水解形成sLDL和小而密HDL。
    另外,胰岛素抵抗可能导致肝细胞载脂蛋白(apolipoprotein,apo)CⅢ合成增加,apoCⅢ能抑制LPL的活性,进而抑制LPL对VLDL和CM中TG的脂解,造成VLDL和CM在血循环中的清除减慢。CM与LPL的亲和性高于VLDL,LPL优先降解CM颗粒中的TG,因此VLDL升高比CM明显。因VLDL和CM清除减慢,其表面成分(如apoAⅠ,游离胆固醇,磷脂等)释放随之减少,使HDL合成的原料不足,HDL水平下降。代谢综合征患者HDL-C下降还可能与三磷酸腺苷结合框转运子-1(ATP binding cassette transporter A1,ABCA1)活性有关。ABCA1的主要功能是参与HDL颗粒的组装和胆固醇的逆向转运。代谢综合征患者ABCA1的功能降低,使apoAⅠ无法与细胞内脂质结合而很快从血浆中清除,血中HDL-C降低。

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