感染性心内膜炎

作者:张瑞生[1] 刘德平[1] 
单位:北京医院[1]

  感染性心内膜炎(infectiveendocarditis,IE)是指病原微生物经血行途径所致心内膜、瓣膜或邻近大动脉内膜感染并伴赘生物形成,是一种少见但死亡率较高的疾病。常见病原体为链球菌、葡萄球菌和肠球菌等,年发病率约3~10/10万人,随年龄而增加,男女比例≥2:1,主要临床表现为发热、心脏杂音、贫血、栓塞及皮肤粘膜出血等,但受患者基础状况、基础心脏疾病、感染微生物类型、有无并发症等多种因素的影响。根据起病缓急可分为急性IE(AIE)和亚急性IE(SIE);根据感染部位可分为左心自体瓣IE(NVE)、左心人工瓣IE(PVE)、右心IE(RHIE)和植入装置(起搏器或ICD)相关IE。IE的诊治常需要初级保健医生、心脏科医生、外科和神经科医生、感染科医生及微生物学专业人员等多学科多专业共同协作完成。血培养和超声心动图检查对IE的诊断甚为重要;早期诊断、抗生素规范使用和及时必要的外科手术是治疗成功的关键。

  一、流行病学

  全球尤其发达国家IE流行病学近年来已发生了很大变化,由过去以年轻人风湿性心脏病为主要病因转向多种原因(如人工瓣及器械植入、瓣膜脱垂及退行性变、静脉药物滥用等)所致。IE发病率各国报道不一,欧洲资料统计约为3-10/10万人-年,美国约为12.7/10万人-年;随年龄增长而升高,尤其是70~80岁老年人可达14.5/10万人-年;男女比例≥2:1。我国目前尚缺乏大规模的流行病学数据。

  IE病原微生物也发生了很大变化。欧美等发达国家IE血培养阳性率较高,约85%为葡萄球菌、链球菌和肠球菌,葡萄球菌超过链球菌成为IE感染的第一位细菌类型。据2009年美国资料,金黄色葡萄球菌占49.3%,其中53.3%为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。我国IE患者血培养阳性率较低,但综合国内文献报道链球菌感染(尤其草绿色链球菌)虽然较前减少(<50%)但仍为第一位病原微生物,葡糖球菌居第二位,而且革兰阴性杆菌、厌氧球菌、肠球菌包括真菌呈增加趋势。

  二、临床表现及并发症

  IE并非均一疾病,临床表现差异很大,老年患者及免疫抑制状态患者的临床表现常不典型,致其早期诊断困难。

  (一)全身感染表现:发热最常见,可伴有寒战、食欲减退和消瘦等;约70-90%患者出现贫血;可有肝/脾肿大。

  (二)心脏受累表现:新出现杂音或原有杂音明显改变;心衰或心律失常表现。

  (三)血管损害表现:约50%可出现全身性栓塞;可有皮肤粘膜表现(瘀点、瘀斑)。

  (四)免疫反应表现:表现为关节炎、肾小球肾炎、Osler结节、Roth斑等。

  (五)并发症:心力衰竭;栓塞;神经病学并发症;感染性动脉瘤;急性肾功能衰竭;脾脓肿等。约有20-40%的IE患者出现神经病学并发症:包括缺血性或出血性卒中、TIA、无症状脑栓塞、感染性动脉瘤、脑脓肿、脑膜炎、中毒性脑病及癫痫发作等,以金葡菌IE所致最常见。感染性动脉瘤不常见,好发于颅内尤其大脑中动脉及其分支,见于约1-5%的IE患者,常为致命性并发症,死亡率近90%。国内外亦有个别报道IE并发脑出血或以脑出血为首发表现。

  三、实验室及辅助检查

  (一)血培养:是诊断IE最重要的实验室方法,也是进行药敏试验的基础。应于抗生素治疗开始前在严格遵循无菌操作的条件下抽取3份独立的血培养(至少包括1次需氧菌和1次厌氧菌培养),并根据临床情况决定是否增加真菌培养。采血量每次10ml,从外周静脉采血;为减少污染及假阳性应避免从中心静脉导管处取血。由于在IE时菌血症是持续的,因此不必选在高温时抽血。如已用抗生素,应在尽可能停药3天甚至1周后进行血培养。

  血培养阴性IE(BCNIE)约占全部IE的2.5%~31%,多为先前使用抗生素者,或为在普通培养基上不易生长的非典型病原体,后者多见于人工瓣、静脉留置导管、起搏器、肾功能衰竭及免疫功能缺陷者。

  (二)血常规和生化检查:继发性贫血;血沉加快;类风湿因子阳性。

  (三)尿常规:蛋白尿;镜下血尿。

  (四)超声心动图:经胸超声心动图(transthoracicechocardiography,TTE)及经食管超声心动图(transesophagealechocardiography,TEE)对IE的诊断、处理及随访至关重要,一旦怀疑IE应立即进行TTE必要时TEE检查,必要时7~10天后复查。TTE对IE诊断的敏感性约为40-63%,TEE的敏感性约为90-100%。TTE检出大的赘生物的敏感性80-90%并可发现明显的瓣叶破裂、腱索断裂、瓣环脓肿及心肌脓肿;TEE可显示较小的赘生物,尤其适用于TTE阴性及PVE患者。

  (五)心电图:各种心律失常;房室或室内阻滞提示预后不良;ST-T改变。

  (六)X线检查:对PVE及RHIE意义较大。

  四、诊疗流程

  对于IE的诊断和治疗应包括如下内容:①明确诊断及病原微生物;②评估严重程度、并发症和预后;③合理选用、规范使用抗生素;④明确外科手术的指征及时机;⑤多学科联合救治复杂及危重患者;⑥明确IE易患因素及预防;⑦处理特殊情况下的IE患者(如人工瓣、起搏器和ICD相关IE、RHIE、先心病、妊娠及老年等)。

  五、诊断标准

  目前主要采用修订的Duke标准,包括主要标准及次要标准,虽然总的诊断敏感性和特异性约80%,但是仍有一定局限性,不能替代临床分析和判断。

  (一)主要标准:1.血培养阳性:两次独立血培养获得同样的典型微生物(草绿色链球菌,牛链球菌,HACEK菌属,金黄色葡萄球菌),或在无原发病灶情况下培养出社区获得性肠球菌;或持续血培养阳性(两次阳性血培养标本间隔至少12h以上;所有送检的3-4个或更多的标本中全部或大部分阳性,且第1个与末个标本间隔至少1h以上);贝氏柯克斯体(Coxiellaburnetii)单次血培养阳性或Ⅰ期IgG抗体滴度>1:800。2.心内膜感染证据:超声心动检查阳性(赘生物,心内脓肿,新出现的人工瓣膜移位);新出现的瓣膜反流。

  (二)次要标准:1.易致IE的基础疾病(包括静脉吸毒);2.发热>38℃;3.血管损害表现(主要动脉栓塞、败血症性肺梗死、细菌性动脉瘤、颅内出血、结膜出血、Janeway结节);4.免疫现象(肾小球肾炎、Osler结节、Roth斑、类风湿因子阳性);5.微生物学证据(血培养阳性但不符合主要标准或血清学证据符合可致IE的微生物活动性感染)。

  (三)确诊IE:符合2条主要标准;或符合1条主要标准和3条次要标准;或符合5条次要标准。

  (四)疑诊IE:符合1条主要标准和1条次要标准;或符合3条次要标准。

  中华医学会儿科学分会心血管学组和《中华儿科杂志》编辑委员会曾于2001年提出《小儿感染性心内膜炎诊断标准(试行)》,与Duke标准比较其诊断敏感性更高、假阴性率更低,并于2010年发表《儿童感染性心内膜炎诊断标准建议》。但目前我国仍缺乏成人IE的大规模诊断及治疗资料和临床研究。

  六、治疗

  (一)抗生素治疗

  1.治疗原则

  动物试验及人体研究均发现自身防御功能对IE治疗作用甚微,因此IE治疗成功有赖于通过抗微生物药物清除病原微生物,有时需外科手术治疗去除已感染材料或引流脓肿以清除感染灶。抗生素应用原则:早期应用;选用杀菌剂;联合用药;静脉给药;疗程宜长(NVE2~6周、PVE至少6周以降低复发率);剂量要足,可监测血清杀菌滴度以调整抗生素剂量。大剂量应用青霉素等抗生素时,宜分次静滴,避免高剂量给药后可能引起的中枢神经系统毒性反应(如青霉素脑病)的发生。NVE患者需进行瓣膜置换时,术后抗生素使用应基于NVE而非PVE选择;疗程自有效抗生素治疗第一天(或血培养由阳性转为阴性时)而不是根据手术之日起计算。术后新一疗程抗生素使用仅限于瓣膜培养阳性者,此时应根据培养出的最新病原体选择抗生素。

  2.经验治疗

  IE患者需要立即开始治疗,在获取感染病原体前或无法得知感染微生物(血培养阴性)时可先按照经验治疗方案用药。经验治疗方案应考虑以下因素:患者是否用过抗生素;自体瓣还是人工瓣感染,如为后者应区分早期还是晚期;当地微生物流行病学及耐药情况,以及血培养阴性的特殊病原体感染(如布鲁氏菌属、贝氏柯克斯体、巴尔通体属等)。

  NVE和晚期PVE(术后≥1年)病原体以链球菌为主,治疗应覆盖链球菌、葡萄球菌、HACEK菌属(指一组革兰阴性杆菌,H代表嗜血杆菌属,A代表放线杆菌属,C代表心杆菌属,E代表艾肯菌属,K代表金氏菌属)和巴尔通体属。可选用氨苄西林-舒巴坦或阿莫西林-克拉维酸12g/d分4次静脉滴注,联合使用庆大霉素3mg/kg/d分2~3次肌注或静脉滴注,疗程4~6周。对青霉素过敏者可选用万古霉素30mg/kg/d分2次静脉滴注,联合使用庆大霉素(剂量同上)以及环丙沙星800mg/d分2次静脉滴注,疗程4~6周。或万古霉素(剂量同上)联合美罗培南3g/d分3次静脉滴注,疗程4~6周。亦可选用头孢曲松2g/d静脉滴注(有青霉素过敏性休克史者不宜选用),联合使用庆大霉素(剂量同上),疗程4~6周。

  早期PVE(术后<1年)病原体以表皮及金黄色葡萄球菌为主,治疗应覆盖耐甲氧西林葡萄球菌和非HACEK革兰阴性菌属。宜选用万古霉素(剂量同上,疗程6周)联合庆大霉素(剂量同上,疗程2周)以及利福平(800mg/d分2次口服),但国内多用万古霉素联合磷霉素(4~12g/d、最大量16g/d,分2~3次静脉滴注)及利福平。对万古霉素治疗无效、或不耐受、或耐药株感染的患者,可用达托霉素(6mg/kg/d静脉滴注)替代万古霉素。如存在多重耐药病原体感染的危险因素,或存在产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌或者铜绿假单胞菌感染的危险因素,也可考虑选用万古霉素联合美罗培南作为经验治疗。

  需特别注意的是,应根据患者具体情况个体化治疗,并依据肾功能进行抗生素剂量调整,治疗期间需注意监测某些药物的潜在的不良反应。

  3.根据血培养和药敏试验结果用药

  (1)链球菌:

  青霉素敏感[最低抑菌浓度(MIC)≤0.125mg/L]:青霉素G1200万U~1800万U/d分6次静脉滴注,或阿莫西林100~200mg/kg/d分4~6次静脉滴注,或头孢曲松钠2g/d一次肌注或静脉滴注,疗程4周。或采用2周方案:即上述药物联合使用庆大霉素3mg/kg/d一次肌注或静脉滴注,或奈替米星4~5mg/kg/d一次静脉滴注。对β内酰胺类药物过敏者,可用万古霉素30mg/kg/d分2次静脉滴注共4周。

  青霉素相对耐药(MIC>0.125mg/L而≤0.5mg/L):青霉素G1800万U~2400万U/d分6次静脉滴注,或阿莫西林200mg/kg/d分4~6次静脉滴注,共4周,联用庆大霉素(剂量同上)2周;对β内酰胺类药物过敏者,可用万古霉素30mg/kg/d4周联用庆大霉素2周(剂量同上)。

  青霉素耐药(MIC>0.5mg/L):万古霉素或替考拉宁(6~12mg/kg/d)4~6周,联合庆大霉素2周。

  应用庆大霉素及万古霉素或替考拉宁患者均应根据肾功能调整剂量并定期进行血药浓度监测,并注意随访肾功能。

  (2)肠球菌:

  约90%为粪肠球菌,屎肠球菌或其他菌种少见。肠球菌属常对多种抗菌药物耐药(包括氨基糖苷类、β内酰胺类及万古霉素),一些有效药物单用时仅具抑菌作用,因此必须联合用药且延长疗程,以达到杀菌作用并减少复发机会。

  β内酰胺类及庆大霉素敏感菌株:阿莫西林或氨苄西林200mg/kg/d分4~6次静脉滴注,联用庆大霉素3mg/kg/d分2~3次肌注或静脉滴注,疗程4~6周。或万古霉素30mg/kg/d分2次静脉滴注,联用庆大霉素(剂量同上),疗程6周。

  庆大霉素高度耐药(MIC>500mg/L):如链霉素敏感,则用链霉素(15mg/kg/d分2次静脉滴注)替代庆大霉素。否则,需延长β内酰胺类药物使用时间。近来也有选用氨苄西林联合头孢曲松治疗。

  β内酰胺类耐药:可选用氨苄西林-舒巴坦或阿莫西林-克拉维酸替代氨苄西林或阿莫西林(适用于产β内酰胺酶菌株),或采用万古霉素为基础的治疗方案。

  对氨基糖苷类、β内酰胺类及万古霉素多重耐药:可选用利奈唑胺600mg每日2次口服或静脉滴注,疗程≥8周;或β内酰胺类药物联合使用(亚胺培南或美罗培南联合氨苄西林,或头孢曲松联合氨苄西林),疗程≥8周。

  由于肠球菌对抗菌药敏感性偏低,治疗后心内膜炎复发率为12.5%~40%,因此疗程至少4~6周,PVE一般需6~8周或更长以减少复发。

  (3)葡萄球菌:

  90%以上对青霉素耐药。如系β内酰胺类过敏者可选用万古霉素联合磷霉素或利福平。由MRS所致心内膜炎者宜选用万古霉素联合磷霉素或利福平。万古霉素治疗无效、不能耐受或耐药葡萄球菌感染的患者,选用达托霉素,必要时联合利福平、庆大霉素或利奈唑胺。NVE疗程为4~6周,治初3~5d联合庆大霉素;PVE疗程一般需6~8周甚或更长,并联合庆大霉素2周。近期IDSAMRSA感染治疗指南中对成人MRSA心内膜炎的抗菌治疗方案为:万古霉素或达托霉素静滴,疗程6周。具体方案如下:

  NVE甲氧西林敏感葡萄球菌:氯唑西林(氟氯西林)或苯唑西林12g/d分4~6次静脉滴注用4~6周,联用庆大霉素3mg/kg/d分2~3肌注或静脉滴注3~5天。

  NVE甲氧西林耐药葡萄球菌或青霉素过敏:万古霉素30mg/kg/d分2次静脉滴注共4~6周,联用庆大霉素3mg/kg/d分2~3肌注或静脉滴注3~5天。

  PVE甲氧西林敏感葡萄球菌:氯唑西林(氟氯西林)或苯唑西林12g/d分4~6次静脉滴注用≥6周,联合利福平1200mg/d分2次静脉滴注或口服≥6周及庆大霉素3mg/kg/d分2~3肌注或静脉滴注2周。

  PVE甲氧西林耐药葡萄球菌或青霉素过敏:万古霉素30mg/kg/d分2次静脉滴注≥6周,联合利福平1200mg/d分2次静脉滴注或口服≥6周及庆大霉素3mg/kg/d分2~3肌注或静脉滴注2周。

  (4)HACEK组微生物:

  有些HACEK组细菌可产β内酰胺酶,因此氨苄西林已不作为一线用药;但该组细菌一般对三代头孢菌素均较敏感,故标准治疗为头孢曲松2g每日一次静脉滴注或肌注,疗程4周;也可用头孢噻肟或其他第三代、第四代头孢菌素替代。对非产酶菌株也可选用氨苄西林(12g/d分4~6次静脉滴注)联合庆大霉素(3mg/kg/d分2~3肌注或静脉滴注)等氨基糖苷类抗生素,疗程4周。也可选用氨苄西林-舒巴坦12g/d分4次静脉滴注,疗程4周;对头孢菌素及氨苄西林不能耐受者可用环丙沙星(1000mg/d分2次口服或800mg/d分2次静脉滴注,疗程4周)等氟喹诺酮类抗生素。PVE患者建议疗程至少6周,治疗初始联合庆大霉素2周。

  (5)真菌:

  真菌性心内膜炎相对少见,约占1%~6%;多见于PVE、静脉药瘾者、免疫缺陷及中心静脉导管植入患者,病原体主要为念珠菌属及曲霉菌属,除念珠菌属外血培养常阴性,诊断相当困难,预后差,易复发,死亡率多在50%以上。药物通常难以治愈,应尽早作病灶清除和瓣膜置换术,术后继续用药至少6周,有时需长期甚至终身服用唑类抗真菌药。

  念珠菌感染初始治疗可选用棘白菌素类药物(卡泊芬净每日50~70mg或米卡芬净每日50~300mg);也可选用两性霉素B脂质体(每日3~5mg/kg)或两性霉素B去氧胆酸盐(每日0.6~1mg/kg)联合氟胞嘧啶(每日100mg/kg,分4次给药)治疗42。待病情稳定、血培养阴性后,敏感菌株给予氟康唑每日400~800mg(6-12mg/kg)降阶梯治疗,并建议尽早行瓣膜置换术,术后治疗至少6周。

  曲霉菌初始治疗首选伏立康唑治疗(首日负荷剂量每12小时1次,每次6mg/kg,次日起每日2次,每次4mg/kg,首选静脉给药),疗程4周以上。待病情稳定后,应长期口服伏立康唑维持治疗,疗程至少2年以上。对不能耐受或对伏立康唑耐药者,可选用两性霉素B脂质体。瓣膜置换术对于曲霉菌心内膜炎的成功治疗至关重要。

  其它真菌性心内膜炎药物选择可参照上述治疗方案及体外药物敏感试验。应用两性霉素B期间尤应注意监测肾功能。

  (二)左侧自体瓣IE手术指征:

  1.心衰:主动脉瓣或二尖瓣IE导致严重急性瓣膜返流或狭窄,或破入心腔或心包而产生难治性肺水肿或心源性休克;或有持续性心衰或血流动力学不稳定的超声心动图表现,应急诊或尽早手术;

  2.难以控制的感染:局部感染难以控制(脓肿、假性动脉瘤、瘘、不断增大的赘生物);持续发热和血培养阳性超过7-10天;真菌或多重耐药微生物感染,应尽早或择期手术;

  3.预防栓塞:主动脉瓣或二尖瓣IE巨大赘生物(>10mm),虽然进行合适的抗生素治疗但仍发生1次或多次栓塞,或有其他病情复杂的预测因子(心衰,持续感染,脓肿),或孤立的巨大赘生物(>15mm),应尽早手术。

  七、预防和预后

  对有人工瓣或瓣膜修复时使用人工材料、既往曾患IE以及先天性心脏病(紫绀型先心病未手术修复或修复后残余缺损、姑息性分流或造瘘;手术或介入方法采用人工材料修复先心病6个月以内者;手术或介入治疗后人工材料或装置植入部位有残余缺损)患者在进行可能造成牙龈、根尖周或口腔粘膜损伤的高危牙科操作时,建议预防性应用抗生素(表1)。

  表1.口腔科风险性操作的抗生素应用推荐(操作前30~60分钟单次剂量)

青霉素是否过敏

抗生素

成人

儿童

不过敏

阿莫西林或氨苄西林

替代:头孢氨苄

    头孢唑啉或头孢曲松

2g p.o.或i.v.

2g  i.v.

1g  i.v.

50mg/kg p.o.或i.v.

50mg/kg  i.v.

50mg/kg  i.v.

过敏

克林霉素

600mg p.o.或i.v.

20 mg/kg p.o.或i.v.

注:p.o.:口服;i.v.:静脉注射


   IE患者住院死亡率9.6-26%,预后主要受患者特征、有无并发症、感染微生物及超声心动图所见等四方面影响。以下情况提示预后不良:老年、PVE、伴有胰岛素依赖型糖尿病、合并症多;并发心力衰竭、肾功能衰竭、卒中、败血症休克;金黄色葡萄球菌、真菌及革兰阴性杆菌感染;出现瓣周并发症、严重左侧心瓣膜返流、左室射血分数降低、肺高压、赘生物大及严重人工瓣功能不良等。


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    2014/6/6 14:42:59     访问数:2282
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