肺部疾病和缺氧肺动脉高压所致右心衰竭

肺部疾病和缺氧肺高血压是临床上非常常见的一类肺高血压(Pulmonary Hypertension,PH),在2009年欧洲PH诊断治疗指南中将其分为7类:包括慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)、间质性肺病(Interstitial Lung Disease,ILD)与其他同时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病、睡眠呼吸障碍、肺泡低通气综合征、慢性高原病、肺泡-毛细血管发育不良[1]。这些肺部疾病随着病情的进展均会引起缺氧、内皮损伤、局部血栓形成以及炎症机制导致肺高血压,右心室后负荷增加,最终导致右心衰竭。目前越来越多的临床研究开始关注这一类型的右心衰竭。

一、流行病学

目前流行病学资料显示有将近28%的肺部疾病患者合并有PH或右心衰竭[2]。主要分为三大类:(一)、以气流受限为特征的疾病(COPD和其他原因所致的慢性支气管阻塞);(二)、以外源性或肺实质性的肺容量受限为特征的疾病(限制性肺疾病);(三)、肺和胸壁的功能相对较好而气体交换机制异常,特别是通气驱动异常(中枢源性呼吸功能不全)。

COPD是目前肺部疾病和缺氧PH的最主要病因[2]。目前采用右心导管检查的流行病学研究发现,COPD患者中肺动脉压力超过20mmHg达到35%-50%[3-11]。限制性肺疾病中,结节病、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、结缔组织疾病以及特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis,IPF)患者中PH最为多见[12]。目前关于肺移植术前IPF患者的回顾性总结资料表明,右心导管诊断的PH发生率在32%到55%之间[13-17]。而中枢源性的呼吸功能不全中,肥胖低通气综合征是相对常见的原因。

我国肺部疾病合并肺源性心脏病的数量众多,但有关血流动力学资料非常少。上海市肺科医院肺循环中心统计2008年9月-2012年6月所有肺高血压数据,表明肺疾病相关性肺高压占所有肺高压种类的11%,其中COPD占86%。

由此可见肺部疾病和缺氧PH发病率和患病率均不低,此类右心衰竭在实际临床工作中也非常常见。

二、发病机制

肺部疾病和缺氧PH的发生机制非常复杂,是多因素病理生理学改变所致的结果。在慢性肺疾病中,长期缺氧引起低氧性肺血管收缩引起的肺血管重塑,曾被认为是这类疾病发生的主要原因[9]。近期研究显示,缺氧、反复感染、肺部基础病变对肺血管的牵拉与破坏以及吸烟等因素引起小气道与肺血管的慢性炎症,可进一步造成血管内皮收缩、舒张功能异常,引起持续性肺动脉压力增高[18-22]。因此,“肺血管收缩”的概念逐渐被“炎症”和“血管内皮功能异常”所替代,这对以往单纯的扩血管治疗方案提出了新的挑战[23]。此外,凝血瀑布的激活导致的肺血管内微血栓形成、缺氧导致的血液粘稠度增加以及肺部基础病变对肺血管床的压迫与破坏等因素也对肺动脉压力产生影响。

众多因素所致的肺高压增加了右心室做功,进而引起右心室肥厚。肺高压早期,右心室尚可代偿,随着病情进展,严重超过右室代偿负荷,右心室扩张,从而导致右心室功能不全,包括舒张期和收缩期功能不全。超过代偿极限后就出现右心衰竭,表现为外周水肿。由于个体差异的不同,从出现肺动脉高压到产生右心衰竭之间间期也有所不同,缺氧、反复感染、细菌毒素对心肌的作用、酸碱失衡、电解质紊乱、心电生理紊乱等均可加重心肌受损,促进右心衰竭发生。

三、临床表现

肺部疾病和缺氧PH所致右心衰竭临床表现为体循环淤血和右心排量减少,包括呼吸困难、活动耐量减少、纳差乏力、肝脾肿大等(见表1)。而这些症状可以是慢性肺部疾病的典型表现,也是PH,特别是合并右心衰竭的临床主诉。临床上常常将这些非特异的症状归结于肺部疾病所致,而直到心衰症状出来时才意识到肺高压的存在。

表1.  慢性肺疾病相关PH患者右心衰竭的临床表现

症状

体征

实验室及辅助检查

劳力性呼吸困难

活动耐力下降

心悸、乏力、纳差

P2亢进

肝脾肿大

胸腹水

心包积液

下肢水肿

脑钠肽水平升高

胸片可见右下肺动脉扩张

心电图提示右心室增大

超声心动图提示右心增大,右室收缩功能减退

事实上,PH有关的临床表现,常与基础肺部疾病的表现相互叠加,难以严格区分。此外,PH与不同程度的右心功能改变更是不可分割,因此,慢性肺疾病、肺高压、右心功能改变是疾病发展的连续过程,其临床表现也不可能截然分开。

虽然,临床上不容易在肺部疾病患者早期发现PH以及右心衰竭。但如果临床上存在动脉氧饱和度以及6分钟步行距离下降程度和肺功能损害不匹配情况,就需警惕有无合并PH可能。此外,心肺运动试验(CardioPulmonary Exercise Testing, CPET)也可以提供客观指标判断患者运动能力的受损程度[24],评价右心衰竭的严重程度,对早期诊断以及预后判断都有一定价值。

四、血流动力学特点

与其他类型PH相比,肺部疾病和缺氧PH患者静息状态下PH多为轻至中度,一般为25~30mmHg左右,很少超过40mmHg。但研究也发现,少数稳定期COPD患者在静息状态下也可表现为中重度PH,超过35mmHg,甚至超过45mmHg。这部分患者可能是并存某些类似于IPAH的肺血管本身的病变,也可能是其肺血管对低氧具有高反应性。

表2  慢性肺病合并严重肺高血压的诊断标准(2011年科隆共识会议)[25]

至少符合以下标准中的任何2个:

  1.平均肺动脉压力>35mmHg

  2.平均肺动脉压力≥25mmHg伴有低心排量(心指数<2.0l/min/m2

  3.肺阻力>480 dyne.s.cm5

慢性肺疾病引起的PH通常进展非常缓慢,肺动脉压力平均增加0.5~1.5mmHg/年左右[26, 27]。进展速度与肺动脉压力基础水平无关,但可能和肺部疾病本身严重程度、肺功能情况、低氧血症严重程度有关。

多数慢性肺疾病患者在出现静息状态PH前,常首先表现为运动状态下肺动脉压力增高(mPAP>30mmHg)。这是因为慢性肺疾病患者,由于其肺血管床顺应性下降,当肺血流量增多时,肺动脉压增高远较正常人明显。除了运动外,睡眠状态或病情急性加重等情况也可以使慢性肺疾病相关PH患者的肺动脉压力增加。

临床实践工作中还可以发现少部分慢性肺部疾病的患者已经出现了右心衰竭的症状或体征时,但是肺动脉压力却没有显著增高。最近的研究也证实在出现肺动脉高压前,COPD的患者就可以存在右心功能或结构的损害[28]。这也提示肺部疾病所致的右心衰竭除了右室压力超负荷原因外,右心室容量及心肌本身病变有可能也起到了一定的作用,需要临床研究进一步证实。

五、诊断

肺部疾病和缺氧PH导致右心衰竭的诊断包括以下三方面:(一)、存在引起PH的慢性肺部疾病,如COPD等;(二)、存在右心衰竭的症状或体征,包括呼吸困难、下肢浮肿等;(三)、存在右心功能或结构异常以及肺动脉压力增高的客观依据,而这些依据通常来自影像学,包括超声心动图等。

经胸壁超声心动图能够反映右心血流动力学,作为一种无创的检查方法用来筛选疑似PH的患者(见表4)。2012年上海市肺科医院最新一项研究显示:慢性肺部疾病患者中,超声心动图估测肺动脉收缩压与右心导管测量的肺动脉收缩压有中度相关性(r=0.71)。超声心动图诊断PH的敏感性及特异性分别是83%、52%,在COPD这类特殊患者中,敏感性及特异性分别是82%、40%。联合右心功能不全指标,超声心动图评价PH的敏感性及特异性分别是51%、91%。这表明在慢性肺部疾病相关性肺高血压患者中,超声心动图诊断PH的特异性差,尤其是在COPD患者中。但如果联合右心功能不全指标后其特异性及阳性预测值可以明显提高。另外关于慢性肺疾病肺移植患者、间质性肺病的研究调查显示,也得到了类似的结果。这些研究结果都提示在慢性肺疾病相关PH中,超声心动图的价值有限。这可能因为慢性肺疾病相关PH多为轻度,超声很难获得三尖瓣反流速度数据来估测肺动脉收缩压,故准确性降低;而且如果患者存在肺气肿,超声探查窗较小,图像也常常不够满意,也降低了精确性。

与其他类型PH一样,右心导管是确诊慢性肺疾病相关PH,评估血流动力学受损严重程度以及测试肺血管反应性的标准方法(见表4)。因为大剂量钙离子拮抗剂对于慢性肺疾病相关PH无改善作用,所以急性血管扩张实验在慢性肺疾病中的诊断中并不常规推荐。进展性肺部疾病性右心导管的适应症包括:1.已确诊PH准备行手术治疗的患者(肺移植,肺减容手术);2.对肺动脉压力增高和肺部疾病不匹配的有可能参加靶向治疗随机对照试验的患者;3.频繁出现右心衰竭的患者;4.超声心动图无法确诊,但高度怀疑的病例[1]

此外,还有很多检测方法用来帮助诊断慢性肺疾病中的PH,如HRCT中肺动脉直径的增宽,BNP或者NTpro-BNP的升高,FVC%/DLCO% 比例等。

六、治疗

肺部疾病和缺氧PH所致右心衰竭治疗主要二方面:治疗原发基础疾病;改善右心功能。

首先,基础疾病治疗对于此类患者尤为重要。研究显示患者基础肺部疾病改善后,PH也会明显缓解。而肺部基础疾病治疗,则以疾病不同而采取相应治疗。如COPD患者需戒烟、长期氧疗、吸入长效β2受体激动剂、胆碱能受体拮抗剂及糖皮质激素等,可改善肺功能,减少COPD急性发作。2010年COPD的诊治新进展中提出了COPD合并PH的治疗指导意见(见表3)[29]。对于ILD患者,除氧疗外,根据疾病类型和病程的不同,可选用激素甚至免疫抑制剂等治疗。

表3  关于COPD患者合并PH的建议

一、明确诊断

二、对COPD进行最佳治疗;

三、排除其他合并症;

四、评估处理低氧血症;

五、康复治疗,考虑肺移植。

经过积极原发疾病治疗后,右心衰竭症状突出患者可予积极改善右心功能治疗。主要包括强心、利尿、抗凝以及降低肺动脉压力治疗。强心治疗以正性肌力药物多巴酚丁胺为首选,米力农、多巴胺等也有可以增强心肌收缩力,改善右心功能。体循环淤血明显的患者可予酌情利尿治疗,减轻右心负荷,改善症状。但在慢性肺部疾病患者中使用利尿剂需格外谨慎,大剂量、快速地利尿可以引起代谢性碱中毒加重缺氧,或引起痰液干涸不易咳出等不良反应。使用原则缓慢、小剂量、间歇、联合、交替使用。此外,合理的抗凝治疗对于肺部疾病相关的右心衰竭可控制病情,改善预后。

扩张血管治疗在左心疾病相关的心力衰竭中占了举足轻重的地位,但在此类呼吸相关PH中却尤为谨慎。应用非特异性扩血管药物会抑制低氧性肺血管收缩,加重通气血流比值失衡,长期应用反而加重临床症状及肺循环血流动力学情况。故目前不推荐常规应用。

肺部疾病和缺氧PH的发生机制并不单纯是低氧及肺血管床减少,它也同样存在血管内膜肥厚、中层肥厚以及血管内皮功能异常等,这些类似于PAH的特点也为靶向药物在慢性肺疾病患者中的应用提供了一种可能。目前有关靶向药物治疗慢性肺疾病相关PH的文献非常有限,以急性血流动力学评价和小样本的非对照研究为主,见表4。尽管部分研究提示这些靶向药物能够改善血流动力学指标或运动耐力,但由于缺乏对照、回顾性研究为主、患者选择上的偏倚等问题,致使这些阳性证据缺乏说服力。考虑到靶向药物会引起通气血流比值失衡,故不推荐mPAP小于40mmHg的COPD或ILD相关PH应用PH靶向药物。但对于存在和原发肺部疾病不匹配的肺高压患者(主要特征是静息时存在用肺部疾病无法解释的呼吸困难且mPAP大于等于40-45mmHg)建议到专科中心接受PH特异性靶向药物,包括吸入伊洛前列素、曲前列腺素、波生坦、西地那非等。

表4  靶向药物治疗慢性肺疾病相关PH总结

作者

年份

疾病

药物

结果

Olschewski 等[30]

1999

ILD

吸入伊洛前列素

↓mPAP, CI

Fisher等[31]

2006

结节病

曲前列腺素

↓PVR, CI

Valerio等[32]

2009

COPD

波生坦

↓PVR, mPAP,↑ 6MWD

King等[33, 34]

2008

IPF

波生坦

No benefit

Madden等[35]

2006

慢性肺疾病

西地那非

↓PVR, ↑ 6MWD

Ghofrani等[36]

2002

ILD

西地那非

↓PVR, ↑ PaO2

Collard等[37]

2007

IPF

西地那非

↑6MWD

Milman等[38]

2008

结节病

西地那非

↓mPAP, 6MWD(-)

Blanco等[39]

2010

COPD

西地那非

↓mPAP, PaO2

Rao RS等[40]

2011

COPD

西地那非

↓mPAP,↑6MWD

Lederer等[41]

2012

COPD

西地那非

未发现效果

2011年在德国举行了科隆共识会议,该会议旨在对2009年肺高压指南中存在的争议问题进行补充,主要是关于肺部疾病相关性肺高压靶向治疗这一块内容的补充(见表5)。

表5  2011年欧洲PH诊疗指南关于肺病或缺氧相关性肺高压推荐[25]

推荐

推荐级别

证据水平

超声心动图是筛选肺病合并肺高压的方法

I

C

肺病合并PH患者中,右心导管检查是推荐的诊断金标准方法

I

C

肺病合并PH患者由于缺氧,长期氧疗是推荐的

I

C

肺病患者伴有不成比例PH应该纳入随机对照肺动脉高压靶向药物治疗研究

IIa

C

肺病相关PH患者肺动脉高压靶向治疗是不推荐的

III

C

七、结论

肺部疾病COPD、ILD等随着病情进展出现缺氧、内皮损伤、局部血栓形成以及炎症机制导致肺高血压,右心室后负荷增加,最终导致右心衰竭。其中,COPD是引起慢性呼吸衰竭和右心衰竭最主要的原因。肺部疾病和缺氧PH的血流动力学特征是肺动脉压力仅轻到中度升高。其诊断主要在原发疾病基础上,存在右心衰竭的症状或体征,并有右心功能或结构异常以及肺动脉压力增高的客观依据。而治疗主要以呼吸系统原发疾病为主,急性期可予改善右心功能治疗。只有肺病患者伴有不成比例PH才考虑应用肺动脉高压靶向药物治疗。

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