妊娠高血压综合征对妇女远期血清高敏C-反应蛋白浓度的影响

作者:孙月秋[1] 牛建清[1] 季春鹏[2] 吴寿岭[1] 
单位:河北省唐山市开滦总医院[1]
河北联合大学研究生院[2]

【摘要】目的 探讨妊娠高血压综合征(PIH)病史对妇女远期血清高敏C-反应蛋白(hsCRP)浓度的影响。方法 选择1976-10—2006-06在开滦医疗集团各医院分娩且参加2006-07—2007-10健康体检的PIH妇女512例,按照分娩年龄相仿(±1岁)选取同期分娩的对照组512例。比较两组在健康体检时的hsCRP水平的差异。结果 随访时间为(13.7±6.6)年。与对照组比较,PIH组妇女产前腹围、产前收缩压及舒张压均较高,而孕周、新生儿质量较低(P<0.05)。健康体检时,PIH组年龄、随访时间、收缩压、舒张压、腰围、体质量指数(BMI)、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油、hsCRP均高于对照组,而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)则低于对照组(P<0.05)。其中PIH组与对照组hsCRP浓度分别为0.70(0.23~2.06)、0.60(0.20~1.28)mg/L(P<0.01)。PIH组高血压、心肌梗死、脑梗死患病率均高于对照组(P<0.01)。PIH组中hsCRP>3mg/L的研究对象所占比例为15.0%,高于对照组的9.4%,而hsCRP<1mg/L的研究对象在PIH组中所占比例为58.4%,低于对照组的68.2%(P<0.01)。随着hsCRP浓度的递增,高血压、心肌梗死、脑梗死的患病率均呈现逐渐增高的趋势。多因素Logistic回归分析结果显示,在校正了孕周和产前腹围后,PIH组发生远期高hsCRP的风险是对照组的2.46倍(95% CI 1.43~4.24,P<0.01)。进一步校正体检时的年龄、随访时间、收缩压、腰围、BMI、血脂和空腹血糖后,PIH组发生远期高hsCRP的风险是对照组的1.86倍(95% CI 1.18~2.92,P<0.01)。结论 PIH是妇女远期高hsCRP的独立危险因素。

【关键词】高血压,妊娠性;高敏C-反应蛋白;危险因素

Abstract: Objective To investigate the perpetual impact of pregnancy-induced hypertension(PIH) on high sensitivity C-reactive protein ( hsCRP).Methods  512 cases of women who were PIH and gave birth during October 1976 to June 2006 in our hospital and participated the physical examination between July 2006 and October 2007 at Kailuan medical group were identified and matched with 512 control subjects according to the same birth-giving period(±1 years old) . The hsCRP levels were compared between two groups at the time of the physical examination. Results The follow-up time was (13.7±6.6) years. The abdominal girth,systolic blood pressure,diastolic blood pressure before delivery were significantly higher while gestational weeks and weight of newborn were significantly lower in PIH group than control group(P<0.05).Levels of age, follow-up time,systolic blood pressure,diastolic blood pressure,waist circumference,body mass index, total cholesterol, low density lipoprotein cholesterin, triglyceride, hsCRP during the examination were significantly higher while high density lipoprotein cholesterin were significantly lower in PIH group than control group(P<0.05). The concentration of hsCRP in PIH group and control group were 0.70(0.23~2.06)mg/L,0.60(0.20~1.28)mg/L(P<0.01),respectively. The prevalence of hypertension, myocardial infarction and cerebral infarction were significantly higher in PIH group than control group(P<0.01).The proportion of cases whose concentration of hsCRP>3mg/L in PIH group was higher than in control group(15.0% VS 9.4%),while the proportion of cases whose concentration of hsCRP<1mg/L in PIH group was less than in control group(58.4% VS 68.2%), P<0.01. With the increasing of hsCRP, the prevalence of hypertension, myocardial infarction and cerebral infarction shows the tendency of gradually increased. According to multivariate Logistic regression analysis, after adjustment for the abdominal girth before delivery and gestational weeks,the risk of high hsCRP in PIH group was 2.46 times of control group(95% CI 1.43~4.24,P<0.01). After further adjustment for age, follow-up time,systolic blood pressure, waist circumference,body mass index, total cholesterol, triglyceride, low density lipoprotein cholesterin, high density lipoprotein cholesterin, fasting blood glucose during the examination, the risk of high hsCRP in PIH group was 1.86 times of control group(95% CI 1.18~2.92,P<0.01).Conclusion  PIH is an independent risk factor for perpetual high hsCRP.

Key words:Hypertention, pregnancy-induced; High sensitivity C-reactive protein; Risk factors

妊娠高血压综合征(pregnancy induced hytertension,PIH)是妇女妊娠期特有的疾病,包括妊娠高血压、先兆子痫和子痫。Tuija Männistö等[1]的研究结果显示,妊娠期血压升高,无论何种类型及是否存在危险因素,均意味着日后心血管疾病、慢性肾病和糖尿病的风险增加。国内赵海燕等[2]的研究结果也显示PIH是妇女远期心脑血管事件的独立危险因素。因此,临床监测、危险因素评估和早期干预将有益于PIH女性的健康。C-反应蛋白( C-reactive protein, CRP)是一种非特异性的,由肝脏产生并受血浆白细胞介素6(IL-6)水平调控的炎症相关蛋白,是炎症反应的可靠指标。有研究表明,PIH患者血清CRP明显增高[3]另外也有研究发现,在产后相当长的时期内,PIH妇女体内的hsCRP水平高于非PIH妇女[4]。但目前国内鲜有关于PIH对远期hsCRP影响的研究,为此本文依据开滦研究(注册号:ChiCTR-TNC-11001489)资料首次分析了国人PIH对远期hsCRP的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究对象的纳入标准:①曾于1976-10—2006-06在开滦医疗集团(包括开滦医院、开滦林西医院、开滦赵各庄医院、开滦范各庄医院、开滦吕家坨医院、开滦林南仓医院、开滦马家沟医院、开滦荆各庄医院、开滦唐家庄医院、开滦钱营医院)住院分娩的开滦集团公司女职工,且分娩记录完整者;②初次、单胎分娩者;③参加了2006-07—2007-10的开滦集团公司在职及离退休职工健康体检者;④同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准:①妊娠前有高血压病史者;②引产或流产者;③继发性高血压、心功能不全、急性感染、结缔组织病、免疫系统疾病、恶性肿瘤、脑血管意外及其他神经系统疾病和肝、肾功能不全者;④近一个月服用过非甾体抗炎药及调脂药;⑤血清hsCRP>10mg/L被认为存在潜在急性炎症、感染或急性创伤者[5] ;⑥研究资料信息缺失者。

1.2体检资料的收集

1.2.1 设计流行病学调查表  制定统一的流行病学调查表,调查表预先给予个人填写,由经过统一培训的医务人员采用面对面方式进行逐项核实。调查表内容包括:个人生活习惯、高血压病史、糖尿病病史、心肌梗死病史、脑梗死病史、高血压家族史、脑卒中家族史、吸烟史、饮酒情况、体育锻炼、睡眠时间及质量、受教育情况、月经史、初次分娩时间及医院、分娩年龄、分娩次数以及收入情况。

1.2.2 体格检查  由经统一培训的医务人员按标准方法进行体格检查,测量方法见参考文献[6],获取血压、身高、体质量、腰围等资料,体质量指数(body mass index,BMI)=体重/身高2(Kg/m2)。

1.2.3 实验室检测  研究对象均空腹8h以上,上午7:00—9:00采集肘静脉血5mL于EDTA真空管内,在室温下经3000g离心10 min后取上层血清在4 h内检测血脂、空腹血糖及hsCRP。采用免疫比浊法测定血清hsCRP水平,所用试剂由日本关东化学株式会社生产,2006-2009年卫生部评价本实验室检测CRP的PT(Laboratory Proficiency Testing)值均为100%,另外我们对每个实验标本每天各测定2次,2次测定间隔至少2 h,共测20 d,分析其测量精密度,结果为批内变异系数为6.53%,批间变异系数为4.78%,日间变异系数为6.61%,总变异系数为9.37%。总胆固醇采用氧化酶法测量,试剂由上海名典生物工程公司提供,变异系数<10%。空腹血糖采用己糖激酶法测量,试剂由中生北控生物科技股分公司提供,变异系数<2%。以上分析均在日立7600全自动生化分析仪上进行,严格按试剂说明书进行操作,随批质控,由专业检验师进行操作。

1.3分娩资料的收集

根据问卷调查中研究对象自填的分娩时间及医院,由经过统一培训的医护人员根据住院病历统一填写分娩资料,包括分娩年龄、时间及方式,分娩前后血压值,身高、体质量、宫高、腹围及水肿情况,胎儿性别、体质量、身长、存活情况、实验室检查结果(包括血小板计数、血红蛋白、尿蛋白),以及产妇、新生儿并发症。

1.4 PIH诊断标准

根据《中国高血压防治指南》[7]对PIH的诊断标准:PIH指妊娠20周以后孕妇血压≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),或血压较孕前或孕早期血压升高≥25/15 mm Hg,血压测量至少2次,间隔6h。

1.5 统计学分析

统计学分析采用SPSS13.0软件包进行。体检资料由各医院经统一培训的专人录入,并经过网络上传至开滦医院计算机室;分娩资料采用Excel 2003录入和建库;所有正态分布的计量资料以均数±标准差(

±s)表示,两组间比较采用独立样本t检验,计数资料用百分率表示,组间比较应用χ2检验。因hsCRP、TG呈偏态分布,经对数转换后再用独立样本t检验进行组间比较。在对hsCRP进行对数转换时,因部分hsCRP检验结果为0,不能进行对数转换,因此按0.01 mg/L计算。为校正混杂因素的影响,以3mg/L为临界值将hsCRP分为≤3mg/L、>3mg/L两组并以此变量作为因变量,采用多因素Logistic回归分析hsCRP水平的影响因素。以P<0.05(双侧检验)为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般资料

曾于1976-10—2006-06在开滦医疗集团各医院住院分娩且分娩记录完整的开滦集团公司女职工共4630人,根据是否有PIH史,分为PIH组(694例)和非PIH组(3936例)。771人因工作调动或拒绝合作而未参加2006-2007年度健康体检,其中PIH组113人,非PIH组658人。排除399例hsCRP值缺失者(PIH组55例,非PIH组344例)和122例hsCRP>10mg/L者(PIH组14例,非PIH组108例),共入选3338例,其中PIH组512例(15.34%),非PIH组2826例(84.66%)。PIH组与非PIH组分娩年龄分别为(27.77±4.02)、(27.19±3.30)岁,PIH组高于非PIH组(P<0.01)。为消除分娩年龄对hsCRP浓度的干扰,以分娩年龄相似(±2岁)为匹配原则对PIH组进行1︰1配对,共匹配非PIH组512例再次进行分析。

2.2 妊娠和分娩资料

在纳入统计分析的1024例研究对象中,生育年龄为19~44岁,平均27.66岁。PIH组妇女产前腹围、产前收缩压及舒张压均高于对照组(P<0.01),而孕周和新生儿体质量则低于对照组(P<0.01或P<0.05)。新生儿身长两组间差异无统计学意义(P>0.05)。按年龄匹配对照组后,结果变化不大。见表1。

表1  妊娠和分娩资料(

±s)

组别

例数

分娩年龄(岁)

孕周

产前腹围(cm)

产前收缩压(mmHg)

对照

2826

27.19±3.30

39.44±1.59

100.36±6.58

116.92±10.46

年龄匹配对照

512

27.55±3.56

39.39±1.68

100.72±6.74

116.51±10.56

PIH

512

27.77±4.02a

39.11±2.12ab

103.35±8.03ab

148.23±14.38ab

组别

产前舒张压(mmHg)

新生儿体质量(kg)

新生儿身长(cm)

对照

78.59±8.30

3.37±0.44

49.49±2.89

年龄匹配对照

76.37±8.39

3.42±0.43

49.76±2.65

PIH

97.46±10.37ab

3.28±0.56ab

49.32±3.16

注:PIH:妊娠高血压综合征。与对照组比较,aP<0.05;与年龄匹配对照组比较,bP<0.05。

2.3 2006-2007年度体检资料

在纳入统计分析的1024例研究对象中,体检时年龄为21~73岁,平均42.74岁。PIH组体检时年龄、随访时间、收缩压、舒张压、腰围、BMI、总胆固醇、三酰甘油、hsCRP均高于对照组(均P<0.05)。按年龄匹配对照组后,hsCRP仍高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2  2006-2007年度体检资料(

±s)

组别

例数

年龄(岁)

随访时间(年)

收缩压(mmHg)

舒张压(mmHg)

对照

2826

40.66±9.12

11.84±7.58

117.24±18.43

76.58±10.67

年龄匹配对照

512

41.71±10.48

12.73±7.74

118.68±17.96

76.86±10.20

PIH

512

43.72±8.98ab

15.63±7.16ab

123.97±19.80ab

80.36±11.55ab

组别

腰围(cm)

BMI(kg/㎡)

空腹血糖(mmol/L)

HDL-C(mmol/L)

对照

80.92±11.77

23.80±3.79

5.14±1.35

1.53±0.35

年龄匹配对照

81.78±12.32

23.77±3.96

5.30±1.45

1.62±0.38

PIH组

83.70±11.50ab

24.46±3.85ab

5.35±1.76a

1.55±0.36b

组别

LDL-C(mmol/L)

总胆固醇(mmol/L)

三酰甘油(mmol/L)

hsCRP (mg/L)

对照

2.11±0.79

4.74±0.94

0.98(0.68~1.44)

0.60(0.20~1.44)

年龄匹配对照

2.06±0.71

4.67±0.97

1.02(0.71~1.56)

0.60(0.20~1.28)

PIH组

2.17±0.76b

4.87±0.99ab

1.11(0.77~1.65)ab

0.70(0.23~2.06)ab

注:PIH:妊娠高血压综合征。 BMI:体质量指数; HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;hsCRP:高敏C反应蛋白。与对照组比较,aP<0.05;与年龄匹配对照组比较,bP<0.05。

2.4 PIH组与对照组中hsCRP浓度的分布

将研究对象按hsCRP浓度分为<1、1~3、>3 mg/L三组,PIH组与对照组及年龄匹配对照组相比,hsCRP浓度构成均有统计学意义(χ2=12.34,P<0.01;χ2=8.39,P<0.05)。见表3。

表3  PIH组与对照组中hsCRP浓度的分布

组别

例数

hsCRP<1mg/L

1mg/L≤hsCRP≤3mg/L

hsCRP>3mg/L

对照

2826

1838(65.0)

641(22.7)

347(12.3)

年龄匹配对照

512

349(68.2)

115(22.5)

48(9.4)

PIH组

512

299(58.4)

136(26.6)

77(15.0)

注:PIH:妊娠高血压综合征。hsCRP:高敏C反应蛋白。与对照组相比,χ2=8.39,P<0.05;与年龄匹配对照组相比,χ2=12.34,P<0.01。

2.5 高血压、心肌梗死和脑梗死事件

2006-2007年度体检时,PIH组分别有124例(24.2%)、14例(2.7%)和21例(4.1%)发生高血压、心肌梗死和脑梗死,均高于年龄匹配对照组[分别为74例(14.5%)、1例(0.2%)和1例(0.2%),均P<0.05]。在入选的3338例研究对象中,随着hsCRP浓度的递增,高血压、心肌梗死、脑梗死的发生率呈现逐渐增高的趋势(均P<0.05)。见表4。

表4  高血压、心肌梗死和脑梗死事件在hsCRP三浓度组的分布

hsCRP(mg/L)

例数

高血压

心肌梗死

脑梗死

<1

2137

318(14.9)

9(0.4)

15(0.7)

1~3

777

137(17.6)

6(0.8)

13(1.7)

>3

424

95(22.4)

9(2.1)

6(1.4)

注:hsCRP:高敏C反应蛋白。三组间高血压、心肌梗死、脑梗死发生率比较,均P<0.05。

2.6 多因素Logistic回归分析

以hsCRP浓度为因变量(根据是否大于3mg/L分成两分类变量),以是否PIH及孕周、产前腹围、体检时的年龄、随访时间、收缩压、腰围、BMI、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、空腹血糖为自变量进行多因素Logistic回归分析。模型1在校正了孕周、产前腹围后,PIH组发生高hsCRP的风险是对照组的2.46倍(95% CI 1.43~4.24,P<0.01)。模型2在校正了体检时的年龄、随访时间、收缩压、腰围、BMI、PIH、血脂和空腹血糖后,结果显示PIH组发生高hsCRP的风险是对照组的1.86倍(95% CI 1.18~2.92,P<0.01)。见表5。

表5 影响血清hsCRP水平的多因素Logistic回归分析

模型

危险因素

β

S.E(β)

Wald

P

OR(95% CI)

模型1

PIH

0.90

0.28

10.61

0.001

2.46(1.43~4.24)

模型2

BMI

0.09

0.03

10.67

0.001

1.09(1.04~1.15)

PIH

0.62

0.23

7.19

0.007

1.86(1.18~2.92)

空腹血糖

0.16

0.05

9.73

0.002

1.17(1.06~1.29)

注:PIH:妊娠高血压综合征;BMI:体质指数;模型1以孕周、产前腹围、PIH为自变量;模型2以体检时年龄、随访时间、收缩压、腰围、BMI、PIH、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖为自变量。

3 讨论

PIH是妇女妊娠期特有的疾病,不仅可以引起严重的围产期并发症,而且可导致远期心脑血管疾病发病率增加,严重影响妇女健康。为此,美国心脏病协会(AHA)2011年女性心血管疾病预防指南将女性PIH史列于心血管病危险评估的首位[8]。目前认为炎症反应可能参与了PIH的发生、发展[9,10],而且PIH可能是妇女心血管事件链发生的首个环节,炎症在事件链中可能发挥了主导作用,但国内鲜有此方面的研究报道,为此,我们依据开滦研究队列资料,以hsCRP为指标,分析了产后PIH妇女体内的炎症状况。

本研究结果显示,在平均分娩13.7年后,PIH组血清hsCRP浓度仍高于对照组,分别为0.70(0.23~2.06) mg/L、0.60(0.20~1.28) mg/L(P<0.01)。Hubel等[4]历时30年对25例PIH妇女和28例非PIH妇女进行追踪调查,发现PIH妇女与非PIH妇女血清中的hsCRP浓度分别为9.0(0.9~13.2) mg/L、2.0(0. 3~5.1) mg/L(P<0.03)。此研究人群平均年龄较大,为57岁,可能是整体人群hsCRP浓度偏高的原因。但其结论与本研究结论一致。本研究也发现,PIH组中hsCRP>3mg/L的研究对象所占比例为15.0%,高于对照组的9.4%,而hsCRP<1mg/L的研究对象在PIH组中所占比例为58.4%,低于对照组的68.2%(P<0.01)。由此可见:不仅PIH组远期hsCRP浓度高于对照组,而且PIH组中hsCRP>3mg/L的研究对象所占比例也较对照组高。

hsCRP作为一种炎症反应的灵敏指标,不仅受PIH影响,而且受多种传统心血管危险因素的影响,为除外这些可能的混杂因素的影响,本文采用多因素Logistic回归分析,结果发现:在校正孕周和产前腹围后,PIH为远期高hsCRP的危险因素,OR值为2.46(95% CI 1.43~4.24,P<0.01),在进一步校正了体检时的年龄、随访时间、血压、腰围、BMI、血脂和空腹血糖后,PIH发生远期高hsCRP的风险降低,但仍为远期高hsCRP的危险因素,OR值为1.86( 95% CI 1.18~2.92,P<0.01)。由此可以得出:PIH是远期高hsCRP的独立危险因素。

PIH妇女不仅远期hsCRP浓度较高,而且存在多种传统心血管疾病危险因素聚集。本研究发现PIH组血压、腰围、BMI、血脂均高于对照组。校正其他影响因素后,BMI、空腹血糖对hsCRP的影响仍然存在,OR值分别为1.09、1.17。这与国外报道一致。Portelinha 等[11]的研究结果显示,在平均分娩6年后,PIH妇女收缩压、舒张压、BMI、腰臀比均高于非PIH妇女(P<0.02)。Hubel 等 [12] 对60例绝经后妇女的研究结果也发现,在平均分娩32.6年后,PIH妇女血清总胆固醇、三酰甘油、LDL-C均高于非PIH妇女,但差异无统计学意义。因此,积极加强妇女的孕期保健并在产后继续定期监测血压、血糖、血脂等,控制体质量,及时有效地干预心血管疾病发病的危险因素,以降低心血管疾病的发病风险。

大量研究表明,PIH妇女产后血清CRP浓度升高可能与血管内皮功能损伤有关[13],损伤的内皮可以引起炎性细胞粘附,激活单核巨噬细胞系统,促进单核巨噬细胞、T 淋巴细胞等进入受损的细胞内产生白细胞介素-1、肿瘤坏死因子,刺激肝细胞合成CRP,导致血清中CRP 浓度的升高。另外也有研究认为,与非PIH妇女比较,PIH妇女在妊娠前就有较多的危险因素[14,15]。妊娠过程可视为一种“心血管应激试验”,并提早启动了心脑血管疾病的始动机制,虽然产后血压降至正常,但应激过程并未终止,可延续至中老年[2]

本研究同时发现PIH妇女高血压、心脑血管事件的患病率显著高于非PIH妇女,并且随着hsCRP浓度的递增,高血压、心脑血管事件的患病率均呈现逐渐增高的趋势。这与国内外的研究结论相一致[16,1718,19]。因此,可以得出:炎症反应在妇女心血管事件链中起着主导作用。因此,提高PIH妇女对产后CRP的重视程度、积极改善体内炎症状态将有助于降低PIH妇女心脑血管疾病的发病率。

本研究为大样本病例对照研究,将分娩年龄作为匹配因素,排除了该因素可能产生的影响。但该研究也存在一定的局限性:第一,早期妊娠病历未能详细记录分娩前生化指标,因此未观察分娩前高hsCRP危险因素对远期hsCRP水平的影响;第二,由于资料信息有限,未能将PIH分为更多的临床类型;第三,两组资料临床特征多有差别,hsCRP均在正常范围,血清hsCRP水平的变化受很多因素的影响,如药物(降压药、抗炎药等)、伴随疾病(如心脑血管疾病、感染性疾病、免疫系统疾病等)及疾病的严重程度等,很难排除这些因素对hsCRP水平的影响。

                                

本主题国内外已有结论

PIH妇女在平均分娩30年后,血清高敏C反应蛋白浓度仍高于非PIH妇女。

本文特色与见解

国人PIH妇女在平均分娩13.7年后,hsCRP浓度仍高于非PIH妇女。

参考文献

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    2014/5/30 17:07:56     访问数:1057
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