冠心病合并房颤的抗栓治疗新进展:2+1、1+1还是单用华法林?

  口服抗凝药华法林在卒中高危房颤患者中的预防卒中作用明显优于抗血小板药物,而冠心病患者则需要单联或双联抗血小板治疗,两者均已获得各种相应指南的I类推荐,但对于同时合并冠心病的CHADS2或CHA2DS2-VASc评分高危的房颤患者,应该如何选择最佳的抗栓(抗凝抗血小板)治疗方案,既能够预防脑卒中,避免支架内再狭窄或冠脉病变加重,又能够尽可能地减少出血风险,目前尚未有定论。
  房颤合并ACS或PCI术后
  对于ACS或PCI术后的患者,为预防心梗复发或减少支架内血栓形成,指南均推荐双联抗血小板治疗,而房颤患者由于易发生脑卒中或外周动脉栓塞而需要长期口服华法林抗凝,若ACS或PCI患者同时合并有有华法林适应症的房颤,则三联治疗(双联抗血小板+华法林)似乎是可行的,一些研究也提示三联治疗伴有较低的卒中、心梗及支架内血栓发生率,但这些研究同时提示三联治疗明显增加出血风险,致命性出血和非致命性出血的发生率高达4-16%,因此尽管ACC/AHA相关指南及欧洲指南均推荐可给与两种抗血小板药物(阿司匹林+氯吡格雷)与华法林联用,但其证据主要来源于一些小样本单中心的观察性研究,因而指南只作为II类适应症且标明其证据级别仅为C级(专家推荐),同时指南特别强调了应高度关注患者的出血风险,根据不同患者病情严重程度、植入的支架类型、出血风险等具体情况个体化用药,尽可能缩短三联同时使用的时间。
  既往ASPECT-2等研究已经证实,对于ACS或心梗后患者,华法林预防冠脉事件复发的能力并不劣于阿司匹林,只是因为增加出血风险限制了其在ACS患者中的应用。另一方面,合并房颤的PCI术后患者,停用华法林可能增加主要的心脑血管不良事件及死亡率(特别是脑卒中)的发生,而早期停用氯吡格雷会导致心梗或支架内血栓增加,因此华法林+氯吡格雷两联治疗就成为了可能的既保证抗栓效果,又减少出血风险的方案之一。
  2013年发表的WOEST(What Is the Optimal Antiplatelet and Anticoagulant Therapy in Patients With Oral Anticoagulation and Coronary Stenting)研究,是该领域第一个开放性、多中心随机对照的注册研究,该研究共有来自荷兰和比利时的15个医学中心参与,纳入既需PCI又有华法林适应症的患者573例,随机分为2组,一组给与氯吡格雷+华法林(1+1),一组给与阿司匹林+氯吡格雷+华法林(2+1),两组均治疗1年,平均随访时间分别为358天(两联组)和351天(三联组),结果发现氯吡格雷+华法林组并不增加脑卒中或冠脉血栓事件,而出血性事件少于阿司匹林+氯吡格雷+华法林三联治疗组,两组间死亡率也是两联治疗组较低。去年发表在JACC上的一项大样本回顾性研究也得出了相似的结论,该研究纳入12165例因心梗入院或一周内刚行了PCI的房颤患者,平均CHA2DS2-VASc评分为4.0±1.6,只有1%患者CHA2DS2-VASc评分为0,比较了阿司匹林+氯吡格雷+华法林三联、氯吡格雷+华法林、阿司匹林+氯吡格雷、阿司匹林+华法林两联以及单用阿司匹林、氯吡格雷或华法林等的预后及出血并发症,结果发现,与三联治疗组相比较,阿司匹林+氯吡格雷、阿司匹林+华法林两联治疗均不增加冠脉事件,但阿司匹林+氯吡格雷组脑卒中风险明显增加,且阿司匹林+氯吡格雷组及阿司匹林+华法林组全因死亡率均高于三联治疗组;而氯吡格雷+华法林组其全因死亡率及心肌梗死等冠脉事件与三联治疗组相似,其出血并发症还少于三联治疗组。
  因此,笔者相信,对于合并卒中高危房颤的ACS或PCI患者,由于不增加血栓事件而减少出血风险,氯吡格雷+华法林将是优于三联治疗的一种方案,当然,在指南修改之前,可能还需要进一步的大样本随机研究的证实。
  稳定性冠心病合并房颤
  PCI术后1年以上,或者是ACS后1年以上稳定的冠心病患者,由于其病情稳定,斑块破裂或支架内血栓、支架内再狭窄的风险均已较小,指南通常推荐只给予单一抗血小板治疗,对于这种稳定型冠心病合并房颤的患者,应该如何选择最佳的长期抗栓治疗方案,是一种抗血小板药与华法林联用(1+1),还是单用华法林,或者是其他方案?这同样是困惑广大临床医生的一个难题。
  早期Thrombosis Prevention Trial比较了华法林与阿司匹林用于冠心病一级预防的效果,结果提示华法林减少致命性冠脉事件优于阿司匹林,但出血增加;2002年Hurlen等的WARIS (Warfarin-Aspirin Reinfarction) II study证实华法林在冠心病的二级预防上也优于阿司匹林,只是同样因出血风险增加而未能推广。对于合并房颤的稳定性冠心病患者,华法林预防冠脉事件的效果较好,可能是因为此状况下房颤导致的血栓形成是冠脉事件的重要原因之一,房颤时体内的血栓(包括冠脉内血栓)常常富含纤维蛋白而不是富含血小板,因而华法林抗凝治疗是其核心。既往ACTIVE-W研究的亚组分析也提示对于房颤合并PCI术后的患者,华法林预防冠脉缺血事件的能力优于阿司匹林联合氯吡格雷。
  因此,对于必须应用华法林的卒中高危的房颤患者,若合并稳定性冠心病时,是否可以单用华法林既预防卒中又预防冠脉事件呢? 基于一些小样本观察性研究的结果,2010年欧洲心律失常协会(EHRA)及欧洲PCI协会专家共识推荐对于房颤伴ACS1年以上或PCI术后1年以上的患者,可长期单用华法林治疗,建议INR控制在2.0-3.0之间。但由于缺乏有力的证据而未能为ACC等其它相关指南所接受。
  今年4月刚刚发表在Circulation上的一项真实世界观察性研究,纳入8700例房颤合并稳定性冠心病(急性冠脉事件1年以上或PCI术后1年以上)的患者,观察各种不同的抗栓(抗凝抗血小板)治疗方案对心脑血管事件及出血事件的影响,平均随访3.3年,结果发现,与单用华法林相比,华法林+阿司匹林或华法林+氯吡格雷并不减少心梗或冠脉相关的死亡率,三组间脑卒中的发生几率也相差无几,但与单用华法林相比,华法林与阿司匹林或氯吡格雷联用明显增加出血风险,而不用华法林,只给予抗血小板药物则伴有明显的全因死亡率增加。该研究进一步支持单用华法林可能是合并稳定性冠心病的卒中高危房颤患者的最佳抗栓治疗选择。
  一些新型的抗凝血药如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等已经证实在房颤的抗栓治疗上可能优于或不劣于华法林,但对于房颤合并冠心病尚缺乏有效的数据,现有有限的资料也未显示阿哌沙班在ACS患者(伴或不伴房颤)中的益处。而普拉格雷、替格瑞洛等新型抗血小板药虽然抗血小板聚集的作用更强,但出血倾向也更明显,是否适用于房颤伴ACS或PCI术后患者尚需进一步的研究明确。
    2014/4/30 23:51:45     访问数:1086
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