肥胖相关性高血压的病理生理机制研究进展

  摘要: 肥胖人群日益的增多以及人群中高血压的高发生率使得我们需要对肥胖相关性高血压的的发病机制进行重新认识,进而采取新的治疗策略。在这篇文章中,我们将着重论述RAAS、SNS系统、免疫炎症反应以及肾脏在肥胖相关性高血压的病理生理过程中所起的作用,并将对近年来研究的新热点——血管周脂肪组织(PVAT)与肥胖相关性高血压的关系进行简要的阐释。
  关键词: 肥胖;高血压;病理生理机制   

肥胖和高血压的流行病学
   高血压是冠脉疾病、卒中及相关器官损害的最为重要的心血管风险预测因素之一。2011年,全球人口高血压患病率为40%,我国的患病率则为33.5%。流行病学资料同时发现,高血压患者中肥胖患者的比例不断增高,促使我们将目光聚集于肥胖相关性高血压疾病。
  在全球范围内,肥胖人群的数目在过去的30年里已经升高了1倍。2008年,全世界超重人群约有10亿,而肥胖患者则为5亿。我国2010年流行病学调查发现,居民超重率达32.1%,肥胖率达9.9%,二者总人数已接近总人口的1/3。腰围增粗者罹患高血压的风险较正常人至少增高1倍。rammingham Heart Study研究表明,肥胖对于基础血压值的贡献达到了60%-70%。而肥胖患者罹患高血压的风险是普通人的3.5倍。

SNS与RAAS系统的相互作用
   肥胖对于局部交感神经活性的影响是不同的。肥胖患者中,肾交感神经活性明显增加。与体瘦而血压正常的个体相比,血压正常的肥胖患者其心脏交感神经活性受到抑制,而肥胖且患有高血压患者的心肾交感神经活性均是升高的。在血压正常及高血压的肥胖患者中,肾交感神经系统的活性是相近的。因此,其他影响血压的因素就显得相对重要,例如在血压正常的个体中,心交感神经系统处于抑制状态。较低的心脏交感张力是一项保护因素,而当它的活性提高则会打破平衡使血压升高,但目前尚不清楚是什么因素导致交感神经活性区域相异化。研究还发现,在肥胖患者中,活性氧化物对中枢交感神经系统存在刺激作用。
  在肥胖患者中,RAAS系统中所有的组分活性均会升高。在肥胖患者中,脂肪细胞会分泌血管紧张素原以及肾素(尽管脂肪细胞分泌的肾素是否存在活性仍存在争议)。同时,醛固酮水平也会升高,而且其升高程度和内脏脂肪分布及腰臀比呈明显相关性。醛固酮水平升高不仅会通过增加钠的重吸收而增加血容量,同时也会导致活性氧化产物(ROS)的产生。产生的ROS能跟NO发生反应,降低NO的生物活性,并产生亚硝酸盐,进而导致内皮功能紊乱。ROS能够激活盐皮质激素受体(MR),并形成恶性循环,会使得ROS水平进一步升高。醛固酮能够降低内皮中G6PD(细胞质中介导生成NADPH的主要酶)活性。
  目前发现,RAAS也是很多组织(包括脂肪组织和大脑)中的一个自/旁分泌系统。大脑中RAAS系统出现于控制心血管功能的区域,但与循环中的RAAS由血脑屏障(BBB)相隔离,提示大脑源性的Ang II也许会影响SNS的活性,并在这些区域中发挥神经递质的作用。许多促使血压升高的因素都与大脑中免疫细胞的募集和激活有关。在下丘脑内侧基底部增强的炎症反应会对代谢,血糖平衡以及心血管调控产生影响。
  联合使用α及β肾上腺素能受体阻滞剂能够使肥胖患者较体瘦个体动脉压发生更大程度的下降。由于肥胖患者的肾交感神经活性也会升高,肾脏中的神经调节似乎也在肥胖相关性高血压的发展中起着重要作用,而这其中研究最为充分的是高瘦素血症。瘦素能够首先激活大脑的黑皮质素系统,进而发挥刺激肾交感神经活性(RSNA)和升高血压的作用。
肾脏与肥胖相关性高血压
  除了SNS和RAAS系统的激活,肾内脂肪组织分解和胞外基质改变对肾脏造成的压力也会影响肥胖相关性高血压的发生。双肾压力的增加源于肾脏周围囤积的脂肪,进而强调了腹部脂肪在肾脏疾病发展中起到的重要作用。间质细胞和富含脂质及蛋白多糖的物质的增加将肾实质压缩至两极而形成更近圆形、扩大的肾脏。肾脏中肾素的分泌会受到肾脏内压力变化的诱导,继而在肾髓质中及其周围的脂肪组织中产生。由于组织学的改变导致肾髓质压缩,髓袢中滤过速率明显降低,进而导致钠重吸收时间延长。而远曲小管中钠离子浓度的降低使得致密斑通过球管反馈机制增加肾素的分泌。肾实质的压缩会同时影响肾血管及肾小管,进而导致RAAS的激活,增加钠的重吸收。肥胖患者的肾脏损伤似乎和体重是直接相关的,饮食中脂肪的限制能够改善肾脏的组织学结构。

一些其他的机制
  体内占有主导地位的白色脂肪组织构成了血管周脂肪组织(PVAT)。脂肪细胞会分泌一系列影响代谢和具有血管活性作用的脂肪因子。在受到血管收缩因子刺激时,健康的PVAT能对临近的小动脉发挥抗收缩作用。PVAT能通过一些内皮依赖性及非依赖性的相关机制发挥上述作用,很多脂肪因子(如脂联素、瘦素、硫化氢等)都涉及其中。白色脂肪和褐色脂肪分泌的模式不尽相同,但两种组织均能发挥抗血管收缩作用。而在肥胖患者中,PVAT的抗血管收缩作用减弱或完全消失。不同部位的脂肪组织的炎性反应具有其独特的特点。腹部的脂肪组织较之于皮下脂肪炎症反应及巨噬细胞浸润更为明显。这些现象在一定程度上解释了腹型肥胖与高血压的联系强于BMI。
   另一项影响肥胖相关性高血压的重要因素是血管硬化。肥胖能够独立于年龄、血压及种族等因素而增加血管的硬度和脉搏波的传播速度。研究还发现,相较于目前通行的衡量肥胖的指标BMI,腰围和腹部脂肪分布与血管硬度程度的相关性更为明显。瘦素能够影响动脉的膨胀性,在肥胖患者中其水平的升高是动脉硬化的重要影响因素。高胰岛素血症是血管硬化的另一个影响因素。在体瘦的个体中,胰岛素能够在对外周小动脉发挥缓慢的舒张作用之前首先降低大动脉的硬度。在肥胖患者中,胰岛素对于动脉硬度的影响作用大大减弱,而且这种弱化作用和肥胖的程度是相关的。
  肥胖,阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和高血压之间有着紧密的联系。OSA既是导致肥胖的原因,也是肥胖众多生理和代谢异常的结局之一。睡眠呼吸紊乱的程度和高血压的发展存在着量效关系,而这种联系是独立于其他影响因素的。在肥胖患者中约有40%患有较为严重的OSA,而70%OSA患者是同时患有肥胖的。上呼吸道周围脂肪的沉积被认为是肥胖患者中OSA发展的最为重要的因素。OSA通过一系列潜在的机制影响着高血压的发展,包括内皮功能紊乱,对中枢神经系统的刺激,氧化应激和炎症。在所有的假说中,最为重要的因素是间歇性缺氧导致的氧化应激水平升高以及与之相伴的高瘦素血症对交感神经系统的刺激作用。同时研究也发现,OSA患者升高的醛固酮水平与OSA的严重程度是相关的。

结论
   肥胖相关性高血压有着复杂的病因和病理生理机制。新的治疗方法的发展需要我们对于它的病理生理机制以及高血压和肥胖之间错综复杂的相互作用有着更深的理解。恢复肥胖患者中受损的PVAT功能和针对中枢系统中紊乱的免疫反应也许会成为新的治疗目标。
    2014/4/17 17:02:29     访问数:1092
    转载请注明:内容转载自365医学网

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2014/6/18 14:45:02
张永华:很好,学习了。
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