心房颤动致纤维化的分子机制研究——TRPM7的作用

作者:黎明江[1] 
单位:武汉大学人民医院[1]
   近年来,逐渐认识到心房颤动(atrial fibrillation,AF)与心房肌纤维化关系密切。研究发现,导致心肌纤维化的主要介质则是心脏成纤维细胞(cardiac fibroblasts, CFs);同时,许多研究证实CFs是通过其细胞膜上Ca2+内流进而激活下游的信号转导通路而介导胶原蛋白的过度表达,从而导致心肌的纤维化。
  有研究显示, 单纯的纤维化可以诱导AF的发生。动作电位性质或偶联蛋白分布正常的情况下,心房传导异常与敏感性的增加易导致AF的发生,因此纤维化的心房肌组织具有电传导的不均一性,从而使得AF易于发生和维持。在充血性心力衰竭狗模型中,狗的心房中同样存在与AF的发生发展相关的纤维化。此外,研究还发现纤维化的程度与AF的持续呈正相关相关,纤维化患者AF进展快。所有这些均提示心房纤维化本身是引起AF发生的重要基质。临床上,AF患者心房纤维化后电复律与射频消融的成功率大幅下降的现象,正是这一理论重要注释,严重心房纤维化患者AF射频消融术后,几乎全部复发,因此,查明AF致心脏纤维化的机制至关重要。
  现已明确,Ca2+信号与纤维化的启动和形成密切相关,Ca2+信号参与调节细胞增殖、分化等多种生理过程。动物实验显示,Ca2+阻断剂与Ca2+螯合剂的使用均可使小鼠CFs的分化增殖及胶原产生显著减少,并降低纤维化程度。且CFs多个基因转录因子smads、NF-κ B等也受Ca2+的调控。
   TRPM7是CFs主要的Ca2+渗透性离子通道蛋白,在细胞凋亡、细胞迁移等中发挥着重要作用。近年来,Yue等通过细胞化学免疫方法证实:TRPM7在CFs上高度表达,且在AF患者中,CFs上的TRPM7电流密度较窦律患者高3-5倍,与其在CFs上的表达变化一致。通过敲除TRPM7基因后发现,CFs中Ca2+内流显著减弱,CFs增殖、分化与胶原蛋白的表达也显著降低。
   本课题组前期研究发现,AF患者心肌细胞横截面积、胶原容积分数、心肌纤维化标志物胶原蛋白I(Collagen I)和胶原蛋白III(Collagen III)的mRNA水平、TRPM7的mRNA及蛋白水平在AF组显著增加;结缔组织生长因子(CTGF)、MAPKs 信号通路分子的磷酸化水平及胶原容积分数在AF 组显著增加,而抑制纤维化细胞因子肝细胞生长因子(HGF)的蛋白表达量显著降低。
   综上所述,AF患者受某些病理因素如左房容量负荷或压力负荷增加的异常刺激,导致CFs上唯一的Ca2+离子通道蛋白TRPM7被激活开放和表达增高,促使Ca2+内流增加,从而激活CFs的细胞内生物信号瀑布的启动,致使CFs增殖、迁移、分化以及细胞外基质的大量分泌,最终引起心脏间质纤维化,构成AF发生发展和维持的结构重构基础。
[关键词] 瞬时受体电位通道亚族M7;心房颤动;纤维化
    2014/4/17 16:08:36     访问数:649
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