先心病动脉导管未闭合并艾森门格综合征的治疗策略

作者:张刚成[1] 卢蓉[1] 
单位:武汉亚洲心脏病医院[1]
摘要:目的 讨论合并重度肺动脉高压的PDA患者手术治疗将成为可能。方法 从2010年6月至2012年10月我院诊断为重度肺动脉高压的PDA患者5例,术前行右心导管检查Qp/Qs在1.0-1.5之间。入院行试封堵试验或急性肺血管扩张试验,阳性患者行介入封堵术,术后继续接受靶向药物治疗。所有患者接受正规靶向药物治疗后6、12个月后,再次入院综合评估治疗效果及手术指针。结果 所有患者无一例死亡,3例患者成功行封堵术,术后再次评估导管,肺动脉压力及阻力均成下降趋势,1例患者经积极治疗后仍无手术指针,但一般情况好转。1例患者1个月后放弃治疗,病情进一步恶化。结论 PDA合并艾森门格综合征的患者经积极靶向药物、介入手术治疗后,部分患者可获益。

血流动力学上动脉导管未闭(Patent ductus arteriosus,PDA)的患者由于存在大动脉水平的非限制性左向右分流,导致肺血流量增加,形成肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)。病情进展初期的PAH是动力性的,此时手术可治愈PAH,随着病情的进展,可发生梗阻性PAH,进入艾森门格综合征(Eisenmenger syndrome,ES)。如何将动力型和阻力型PAH完全分开,目前尚无统一标准。根据国际PAH指南,以Qp/Qs>1.5作为区分动力型和阻力型PAH的一个指标,即认为Qp/Qs<1.5提示患者往往已进入阻力型PAH期。尽管如此,一些学者认为Qp/Qs<1.5但Qp/Qs仍然>1.0的部分患者仍存在手术机会,至少存在一定争议,手术封闭PDA可能得到获益。本文尝试性的观察了5例经右心导管及造影检查判断符合阻力型肺动脉高压的5例PDA患者,经不同治疗后的病情演变。

对象与方法:

自2011年6月至2013年10月,筛选出我院经超声、心导管检查、心脏造影确诊为单纯PDA合并重度肺动脉高压的患者5例,年龄(22±7)岁,体重(48±11)kg,男2例,女3例。入选标准:1.单纯PDA合并重度肺动脉高压;2.入院首次右心导管检查计算出Qp/Qs在1.0-1.5之间,同时全肺阻力在10Woods-25Wood之间,以及PCWP<15mmHg;排出标准:1.合并其他系统疾病导致的PAH(如结缔组织病、慢性阻塞性肺疾病等);2.PDA合并其他心脏畸形;3.Qp/Qs>1.5或Qp/Qs<1.0;4.长期服用避孕药或食欲抑制剂的患者;5.存在其他介入治疗禁忌症的患者;6.要求外科手术者。

入选患者编号为1号-5号,入院行首次右心导管检查,测量各房室血氧含量及肺动脉收缩压、肺动脉舒张压、肺动脉平均压、主动脉压等,根据公式肺循环血流量=氧耗量/(肺静脉血氧含量.肺动脉血氧含量)×l/10,体循环血流量=氧耗量/(股动脉血氧含量一混合静脉血氧含量)×1/10,肺总阻力=肺动脉平均压朋市循环血流量,计算肺循环血流量/体循环血流量比(Qp/Qs)及肺总阻力(PVR)。根据主动脉弓降部造影,观察PDA的形状、大小及测定PDA的最窄直径。所有患者均行肺血管扩张试验及试封堵试验,对于阳性反应者取得家属同意后实施封堵手术。所有患者术后均接受规范靶向药物治疗,服药半年后复查右心导管检查,对未行封堵手术者再次行肺血管扩张试验及试封堵试验,如反应阳性可植入封堵器。

 试封堵试验阳性参考标准为【1】:①.肺动脉收缩压下降≥20%;②.主动脉压无明显下降;③.动脉血氧饱和度不变或上升;④.无明显不适症状。为阴性患者规范靶向药物治疗,如为阳性经家属同意释放封堵器,术后同样规范靶向药物。

 急性血管扩张试验阳性标准参考欧洲心脏病协会和美国胸科医师协会的肺动脉高压诊治指南:平均肺动脉压(mPAP)的下降值>10mmHg并且mPAP绝对值下降至40mmHg以下,心输出量保持不变或增加。

规范化靶向药物治疗:所有接受靶向药物治疗的患者,均选用波生坦。波生坦对40kg以上患者推荐用法是初始剂量62.5mg,2/d,连用4周后加量至125mg,2/d维持治疗,20-40kg体重儿童剂量相应调整。

 6个月及12个月所有患者入院综合评估,均记录病史、临床症状、体格检查、心电图、胸部正位片、心脏彩超和/或心导管检查测肺动脉压力、6分钟步行试验、BNP测定等。

 统计学方法:采用SPSS14.0统计软件,计数资料采用均数±标准差表示。

结果

 所有患者在入院时均有不同程度的劳累后心悸、气短;体格检查发现1例表现为典型连续性机器样杂音,2例胸骨左缘第2、3肋间闻及2/6~3/6级收缩期杂音,2例未闻及明显杂音。术前胸片均提示肺动脉突出、肺充血、肺动脉高压征象。所有患者术前下肢动脉经皮血氧饱和度<95%,但患者均无紫绀,术前心脏超声见2例左心室稍增大,3例缩小。3例有少量心包积液。5例有均存在不同程度的三尖瓣反流。ECG表现为双室肥厚2例,心房纤颤1例。随访12个月,所有患者均完成3次右心导管检查。

 第一次入院右心导管检查肺动脉压力为124±6mmHg,肺血管阻力为20.6±2.1woods,Qp/Qs为1.34±0.6。所有患者行急性肺血管扩张试验均阴性,5例患者行试封堵试验后1例(1号患者)试验为阳性,征得家属同意后释放封堵器。1例患者(2号患者)行封堵试验虽然肺动脉压力下降≥20%,但过程中因出现胸闷、头痛等不适而终止封堵,3例患者(3、4、5号患者)因未达到试封堵试验的阳性标准而回收封堵器。术后均接受靶向药物治疗。其中一例(5号患者)因经济原因行规范化降肺动脉压力治疗1个月后未能继续规范治疗。

6个月后复查右心导管检查:第一次试封堵试验成功的1号患者动脉压力及阻力较前进一步下降。余3例只接受靶向药物治疗的患者中,两例(2号和3号患者)行肺血管扩张试验,在急性肺血管扩张试验后患者达到了指南的阳性标准【2】:(1)PVRI下降20%;(2)Rp/Rs下降约20%;(3)试验后PVRI<6 Woods;(4)试验后Rp/Rs<0.3,故释放封堵器。一例(4号患者)患者肺血管扩张试验仍为阴性,无手术指征,继续服用波生坦靶向降肺动脉压力治疗。未规范治疗的患者虽然再次评估右心导管检查结果无明显改变,但其血浆钠尿肽(BNP)、尿酸等较前升高,6分钟步行距离缩短,提示病情潜在恶化。

12个月后右心导管检查,行介入封堵的3名(1、2、3号患者)患者肺动脉压力进一步降低,无法行手术治疗但接受靶向药物治疗的患者病情稳定,测BNP正常,6分钟步行试验较前提高。未接受任何治疗的患者开始出现活动后气喘、水肿等不适,右心导管检查结果提示肺动脉压力及阻力升高,BNP升高,6分钟步行试验距离明显下降,提示心功能进一步恶化。详见表1和表2。

讨论

PDA-PAH是否可以手术治疗主要取决于决策者的临床经验和各种检查的综合判断。右心导管检查术是通过心导管直接测量心脏各腔室和大血管腔内压力,获取血液标本测量血氧含量,计算Qp/Qs和Rp/Rs等指标来判断PAH的严重程度的检查方法,是确诊PAH的金标准。国际CHD诊疗指南指出【3】:如果Qp/Qs>1.5,Pp/Ps和Rp/Rs<0.67,应该手术治疗;同时也强调,如果Qp/Qs>1.5,即使Pp/Ps和Rp/Rs>0.67,也可考虑手术。而Qp/QS在1.0-1.5之间是否可行手术治疗存在争议。无可否认,左向右分流的中到大的缺陷患者PVR增高,决定是否手术治疗是非常困难的,因为其肺血管损伤的程度是未知的,且其远期预后没有保障。这些患者需要非常仔细的评估,以确定手术的可操作性和术后持续性PAH的风险。目前临床检查和血流动力学评估是患者能否手术治疗的基础。在过去通过肺组织活检组织的肺血管病理改变评估手术的可操作性【4,5】,然而获取肺组织样本具有侵入性,有一定的风险,同时肺活检所提供的肺组织区域是随机选择的,因此不可能准确的评估整个肺病变的性质和程度。临床检查仍可能还有手术指征的一个迹象是进行性充血性心力衰竭和未出现紫绀症状,以及超声心动图检测肺血流量增加。然而,尽管超声心动图提示左室扩大和胸片提示肺血多符合手术标准,但对临界病人的评估是不够准确的。

本研究观察到单纯PDA患者即使临床判断已进入艾森门格综合征时期,Qp/QS在1.0-1.5之间仍然有可能通过手术得到获益,推测部分患者在这一时期肺血管可能仍然可逆(Heath-Edwards病理分级I-III)。国外Beghetti【6】根据患者是否存在紫绀将阻力型PAH再分为ES前期和ES期。他认为前者虽然已经是阻力性PAH,但并无紫绀,这类患者是靶向药物治疗的重点,经治疗部分患者可能重获手术机会,后者即ES,彻底失去手术机会。按照Beghetti提议的分法本组患者目前还处于属于ES前期,如果能够封闭PDA则应及时手术,否则应当给予靶向药物最大机会的争取手术。国外一些学者提出了“Treat and repair”模式【7】并在国外有了成功病例报道,使用这种方式的Beghett【8】建议把无手术指征的患者靶向药物治疗12个月后以PVRI<6wood/m2,PVR/SVR<0.3作为界限。如果达到上述标准,则可行手术治疗,而未达标的患者已不宜再实施手术。本研究观察到早期试封堵阳性的患者实施封堵手术后规范靶向药物治疗,随访12个月效果理想;而试封堵阴性的患者通过规范的靶向药物治疗,部分患者仍能在6个月后体现出理想的血流动力学改变,实施封堵后靶向药物继续治疗6个月,随访结果不亚于早期封堵患者;而未能接受规范靶向药物治疗的患者病情进一步恶化,差于已无手术指征但仍能坚持规范靶向药物治疗的患者。

本研究是国内首个艾森满格综合征实施介入封堵及靶向药物治疗的研究报道,其意义重大,于国内首次提出了并艾森门综合症可分为艾森门格综早期和晚期。明确了PDA合并艾森门格综合征的部分患者实施手术可获益,如无手术指征必须选择靶向药物治疗,力争患者的手术机会。在靶向药物治疗中,内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素类已在临床上广泛应用【9】,这些药物均有扩张肺动脉、降低肺血管阻力、改善活动耐量的作用。我们选择了内皮素受体拮抗剂波生坦作为治疗药物。内皮素-1(endothelin,ET-1)是一种强效而持久的内源性血管收缩剂,它具有增生、致纤维化和致炎作用,在肺动脉高压患者的血浆和肺组织中ET-1浓度较高,提示其在肺动脉高压的发生、发展中起着关键作用【10】。用ET-1 受体拮抗剂封闭ET-1 受体,抑制ET-1 收缩血管和促进细胞增殖,是治疗肺动脉高压的合理靶点【11】。本研究尚存一些不足之处:一是本研究不是一向前瞻性随机试验,提供的证据级别有限;二是观察样本很小,无法做对照研究;三是本研究为单中心研究。

表1:   右心导管检查参数:

患者编号

导管参数

第一次

第二次(6个月后)

第三次(1年后)

基线

试封堵后

基线

封堵后

基线

mm Hg(Sat O2)

mm Hg(Sat O2)

mm Hg(Sat O2)

mm Hg(Sat O2)

mm Hg(Sat O2)

RA

1

2

3

4

5

8(67%)

9(67%)

9(65%)

10(67%)

 9(69%)

8(67%)

9(66%)

9(66%)

10(66%)

9(67%)

9(69%)

8(68%)

9(69%)

9(67%)

9(63%)

-

8(69%)

8(73%)

-

-

8(69%)

8(69%)

9(69%)

9(67%)

11(61%)

1

118/0(67%)

94/0(68%)

80/0(71%)

-

52/0(72%)

2

122/0(67%)

98/0(67%)

102/0(68%)

70/0(69%)

56/0(69%)

RV

3

128/0(66%)

118/0(67%)

120/0(69%)

96/0(69%)

70/0(69%)

4

130/0(67%)

124/0(67%)

124/0(69%)

-

118/0(69%)

5

126/0(67%)

120/0(66%)

130/0(67%)

-

148/0(65%)

1

118/70/86(82%)

94/66/75(69%)

80/56/64(71%)

-

52/20/31(71%)

2

122/78/93(79%)

98/66/76(70%)

102/62/77(73%)

70/42/51(71%)

56/32/40(70%)

PA

3

128/84/96(80%)

118/72/87(71%)

120/78/94(72%)

96/54/68(72%)

70/31/44(69%)

4

5

130/92/106(81%)

126/84/98(80%)

124/82/96(69%)

120/78/92(72%)

124/80/91(70%)

130/94/106(72%)

-

-

118/76/90(69%)

148/103/118(68%)

1

12(-)

10(-)

11(-)

-

9(-)

2

13(-)

13(-)

12(-)

10(-)

10(-)

PCWP

3

14(-)

13(-)

12(-)

12(-)

11(-)

4

12(-)

12(-)

13(-)

-

13(-)

5

13(-)

12(-)

14(-)

-

16(-)

1

134/0(92%)

140/0(97%)

125/0(98%)

-

135/0(99%)

2

128/0(93%)

130/0(95%)

108/0(95%)

115/0(97%)

118/0(98%)

LV

3

135/0(92%)

138/0(95%)

128/0(94%)

130/0(97%)

124/0(97%)

4

142/0(91%)

154/0(95%)

136/0(94%)

-

122/0(95%)

5

134/0(91%)

146/0(96%)

138/0(92%)

-

150/0(88%)

1

134/86/102(92%)

140/92/108(97%)

125/60/87(98%)

-

135/85/102(99%)

2

128/80/96(93%)

130/78/105(95%)

108/60/76(95%)

115/72/87(97%)

118/70/86(98%)

AAO

3

135/98/110(92%)

138/112/121(95%)

128/82/97(94%)

130/82/98(97%)

124/78/93(97%)

4

142/106/119(91%)

154/128/137(95%)

136/98/111(94%)

-

122/80/94(95%)

5

134/110/118(91%)

146/110/122(96%)

138/100/113(92%)

-

150/115/127(88%)

1

134/86/102(92%)

140/92/108(97%)

125/60/87(98%)

-

135/85/102(99%)

2

128/80/96(93%)

130/78/105(95%)

108/60/76(95%)

115/72/87(97%)

118/70/86(98%)

DAO

3

135/98/110(92%)

148/112/124(95%)

128/82/97(94%)

130/82/98(97%)

124/78/93(97%)

4

142/106/119(91%)

154/128/137(95%)

136/98/111(94%)

-

118/80/93(95%)

5

134/110/118(91%)

146/110/122(96%)

138/100/113(92%)

-

150/115/127(88%)

1

1.40

-

1.00

-

1.00

2

1.35

-

1.48

1.00

1.00

Qp/Qs

3

1.39

-

1.47

1.00

1.00

4

1.28

-

1.33

-

1.35

5

1.37

-

1.28

-

1.10

1

0.88

0.67

0.64

-

0.39

2

0.95

0.75

0.94

0.61

0.47

Pp/Ps

3

0.95

0.86

0.94

0.74

0.56

4

0.92

0.81

0.91

-

0.96

5

0.94

0.82

0.94

-

0.99

PVR

1

2

3

4

5

18.5wood

19.0wood

19.6wood

22.7wood

20.3wood

11.4

15.2

17.8

21.4

19.8

8.3wood

16.4wood

17.1wood

20.8wood

22.6wood

-

10.7wood

11.3wood

-

-

5.8wood

7.7wood

8.0wood

21.2wood

25.4wood

CI

1

2

3

4

5

3.2

3.3

3.5

3.7

3.5

3.1

3.3

3.4

3.6

3.2

3.5

3.4

3.5

3.8

3.2

-

2.7

2.7

-

-

3.7

3.7

3.6

3.8

2.3

注:RA:右心房;RV右心室;PA肺动脉压力;PCWP:肺动脉楔压;LV:左心室;AAO:升主动脉;DAO:降主动脉;Qp/Qs:肺体循环血流量比;Pp/Ps:肺体压力比;PVR:肺小动脉阻力。CI:心脏指数

 

表2:   5名患者3次入院实验室检查数据、指脉氧饱和度及6分钟步行试验距离:

检查

项目

BNP

(ng/ml)

尿酸

(umol/L)

指脉氧饱和度

(%)

6分钟步行距离

(米)

入院次数

患者编号

第1

第2次

第3次

第1次

第2次

第3次

第1次

第2次

第3次

第1次

第2次

第3次

1号

137

129

102

324

338

274

94

98

98

425

457

505

2号

159

112

105

434

372

362

93

96

97

420

440

485

3号

145

127

98

284

310

276

94

96

98

445

480

496

4号

231

182

146

426

302

319

93

95

95

456

475

484

5号

175

824

1529

265

403

671

94

90

85

470

373

228

参考文献

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