先天性心脏病介入治疗的抗栓治疗回顾

作者:王玉林[1] 
单位:山东省立医院[1]
   先天性心脏病介入治疗技术已经在临床中广泛应用,随着治疗技术和器械的发展,安全性和有效性均达到较理想的水平。先心病介入治疗术后并发症总体比例不高,但其严重性不容忽视。其中,介入治疗术后血栓形成并发症可能会导致栓塞事件的发生,可能致残甚至致死。不同类型病变的先心病介入治疗,其术后血栓的发生率各不相同,为预防血栓形成,针对不同类型病变的先心病介入封堵术,采用不同力度的抗凝、抗血小板治疗十分必要。

一、抗凝药物

  凝血酶在血栓形成中起着重要的核心作用,抗凝治疗在血栓的治疗中显得尤其重要,常用的抗凝药有:肝素、低分子肝素及华法林等。有关先心病介入治疗术后预防性抗凝治疗仍然是一个无统一结论且存在争议的热点,相关研究进展我们知之甚少。

  肝素是由二种多糖交替连接而成的多聚体,是动物体内一种天然抗凝血物质,无论在体内还是体外,都具有很强的抗凝活性。根据混合物中所含多聚体分子量的不同,我们把肝素分为普通肝素和低分子肝素。普通肝素的分子量一般在5000-40,000道尔顿,分子链的长短差异很大,低分子肝素则一般在3000-8000道尔顿,相对来说差异不是很大。

  我们知道肝素是通过抑制凝血过程来发挥抗凝作用的。凝血的基本过程是一系列蛋白质的有限水解过程,大体上分为三个阶段:凝血酶原激活物(因子Ⅴ、Ⅹ、Ca复合物);凝血酶形成;纤维蛋白形成。另外,根据所参与的凝血因子的来源不同,通常把凝血途径分为外源性凝血途径和内源性凝血途径,两种途径的区别是:内源性凝血完全依赖血管内的凝血因子,使因子Ⅹ激活的过程参与的酶较多,凝血过程较慢。外源性凝血依靠血管外组织释放的因子Ⅲ,又称组织因子,使因子Ⅹ激活,参与的酶数量少,凝血较快。肝素和低分子肝素正是通过灭活凝血过程中的凝血因子发挥抗凝作用的。由(图1)可见,肝素由于分子链长,灭活的凝血因子种类多,包括Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅹ以及凝血因子Ⅱ(凝血酶),低分子肝素对凝血酶也有一定的作用,但主要通过灭活因子Ⅹ来发挥抗凝作用。其作用机制为:无论是肝素还是低分子肝素均是通过血浆中的一种物质来发挥抗凝作用的,这种物质叫做抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)。正常情况下,血浆中的AT-Ⅲ会缓慢地和含有丝氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ结合,而使这些凝血因子灭活。当血中存在肝素时,肝素会和AT-Ⅲ结合成复合物,该复合物能够迅速与血中的凝血因子结合,使后者灭活的速度大大加快,即使是低浓度的肝素,也可使这一过程加速千倍以上,发挥强大的抗凝作用。低分子肝素的作用机制和肝素相同,不同之处在于由于低分子肝素的分子链变短,使得其与凝血酶结合能力较肝素大大减弱,但对凝血因子Ⅹ的影响不大。(见图2)

  其中低分子肝素(LMWH)的特点有如下几点:

  1、抗凝血因子Ⅹ活性强,抗凝血因子Ⅱ(凝血酶)活性低,约为3.2∶1;2、皮下注射给药吸收迅速且完全,约3小时达峰值。抗因子Ⅹ的作用半衰期约为3.5小时,是普通肝素的数倍;3、分子量差异较小,量效关系明确,给药剂量容易掌握,出血风险降低;4、低分子肝素钙与低分子肝素钠作用相似。但前者皮下注射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质,也不改变血管通透性,皮下注射出血减少。

二、抗血小板治疗药物

  此类药物主要通过抑制花生四烯酸代谢,增加血小板内环磷酸腺苷(cAMP)浓度等机制抑制血小板黏附、聚集、分泌功能。临床常用有以下几种。

  最常用的为三大最古老的经典药物之一阿司匹林,它是1897年被发现至1988年FDA批准的第一个抗血小板药,在小剂量(75~325 mg)应用时具有抗血小板作用,但增加剂量不会使抗血小板作用加强,反而使不良反应增加,如胃溃疡,胃出血等等。目前大多数中心推荐封堵器植入术后阿司匹林剂量通常选择为每天3~5 mg/Kg,主要应用在先天性心脏病如房间隔缺损、室间隔缺损,从术前一天开始到术后6个月。

  另一种药物噻氯匹定,它是第一个噻吩吡啶类抗血小板药,通过阻断血小板膜表面的ADP受体发挥一直血小板聚集的作用,1991年由FDA批准上市,但是上市后不久发现其有一个致命的缺陷,就是容易导致中性粒细胞减少、血小板减少性紫癜等,现在已被其同类药氯吡格雷代替。

  氯吡格雷在1998年由FDA批准上市,疗效、安全性被广泛证实,但近年来,随着药物基因组学的发展,主要应用于大型房间隔缺损。指南规定,房间隔缺损封堵器伞直径超过30 mm成人加服氯吡格雷75 mg/d,由于发现该药的代谢具有基因多态性,导致抗血小板疗效出现个体差异,它必须经过肝酶系列代谢才具有活性,临床约5%的人产生抵抗,曾经一度成为讨论的热点。

  替格瑞洛是为了解决氯吡格雷抵抗的问题而研制的新型ADP受体拮抗剂,和氯吡格雷相比,其最大的优势就是抗血小板疗效不受肝药酶基因多态性的影响,因而个体差异小。该药已于2012年年底在我国上市。

  不过,到目前为止,在我国阿司匹林和氯吡格雷仍然是主流的抗血小板药物。二者的作用机制和作用位点截然不同。由图3可见。血栓素A2、胶原以及凝血酶均可以激活血小板膜表面的受体,使细胞内ADP大量释放并逸出细胞外,无论是内源性还是外源性ADP均可激活血小板膜表面的ADP受体,继而通过细胞内的一系列变化,激活血小板膜表面的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa,即纤维蛋白原受体,和血中的纤维蛋白原发生交反应,最终导致血小板的聚集。阿司匹林通过抑制血小板膜上的环氧化酶,使血栓素A2的生成减少,发挥抗血小板作用。氯吡格雷则可以直接阻断ADP受体,阻断ADP、胶原、血栓素A2等各种因素引起的血小板聚集,发挥强大的抗血小板作用。

三、纤溶蛋白溶解药

  从临床报道看,掌握溶栓类药物治疗的使用确非朝夕之功。先天性心脏病介入治疗术后并发血栓形成得到了基础和临床研究的证实,一旦发现封堵器血栓形成,应该积极进行治疗,只要治疗及时,效果还是令人满意的。

  封堵器血栓形成较少见,发生概率尚不明确。上世纪90年代后期至今,根据本人临床以往应用于先心病患儿封堵器的经验,共遇过大约4例这样的血栓,都得到了满意的治疗效果,倘若治疗不当有可能带来巨大危害。纤溶蛋白溶解药包括几类,一种是尿激酶。溶栓药物尿激酶为从健康人尿中分离的,或从人肾组织培养中获得的一种酶蛋白。其作用靶点在凝血途径中的最后的步骤。血栓的形成是纤维蛋白原转变为本品能激活体内纤溶酶原转为纤溶酶,从而水解纤维蛋白使新鲜形成的血栓溶解(见图4)。尿激酶用于急性心肌梗死、急性脑血栓形成和脑血管栓塞、肢体周围动静脉血栓、中央视网膜动静脉血栓及其他新鲜血栓闭塞性疾病。对新形成的血栓起效快、效果好;对陈旧性血栓无明显疗效,静脉滴注后,患者体内纤溶酶活性明显提高;停药几个小时后,纤溶酶活性恢复原水平。与链激酶相比,无抗原性,过敏反应少见,出血风险低。需注意关键在早期可溶性阶段,一旦纤溶蛋白变为难溶性不可逆就无法纠正,因此提倡早期使用,注意观察血栓活动的情况、血氧情况等。

  同类产品链激酶是从β-溶血性链球菌培养液中提纯精制而成的一种高纯度酶,作用机制与尿激酶相同,但该药作为一种异体蛋白,具有抗原性,可引起过敏反应。另外,人体常受链球菌感染,故体内常有链激酶(即溶栓酶)的抗体存在,使用时必须先给以足够的链激酶初导剂量将其抗体中和。因剂量不容易掌握,出血的风险也比尿激酶大。现在已极少应用。

小 结

  现今国内外都在强调先心病封堵术后抗凝的重要性,但采取何种抗凝方案存在争议。原因在于对封堵术后凝血机能变化规律的认识尚不清楚,有待大规模多中心的前瞻性研究。在选择抗凝治疗方案时,应充分平衡患者的获益和风险,我们需要正确认识先心病介入治疗并发症并积极应对,且对封堵器形成血栓机制及临床转归充分了解,以确保先心病介入治疗始终在一条积极健康的科学发展道路上前进。


    2014/2/25 15:17:54     访问数:1347
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