非瓣膜病性房颤中新型口服抗凝药物胜于优化的华法林抗凝治疗策略

   房颤是栓塞的高危因素,根据CHADS2或CHA2DS2-VASc栓塞危险分层,2分以上患者必须以华法林进行抗凝。华法林最适INR为2.0-3.0之间。但因为患者遗传背景不同,以及基础疾病、肝肾功能、合并用药和饮食习惯不同,不同个体的INR变化极大 [1]。
   华法林抗凝研究多采用治疗窗内时间(Time in Therapeutic Range,TTR),即口服华法林期间达到目标INR的百分比,来分析评价口服抗凝剂的疗效差异。计算TTR的方法主要有3种,多采用达标随访百分比(Percent of Visits in Range),即在总随访次数中,达到目标INR的次数所占百分比;另有达标天数百分比(Percent of Days in Range),和用于横断面研究的既定时间随访达标百分比(Percent of Visits in Range on Given Date)[2]。TTR<60%、TTR在60%~75%以及TTR≥75%时的比较发现,TTR越高,死亡、卒中、出血等的发生率越低。
   但在华法林的实际应用中,TTR的情况并不乐观。2008年一项纳入美国38个州101个社区3396人的华法林治疗实践情况调查提示,平均TTR为66.5%,变异很大,其中37%的患者TTR超过75%,34%的患者TTR低于60%;新使用华法林者平均TTR为57.5%,比既往用过华法林者低;华法林中断的患者TTR为61.6%。TTR的变异受新使用华法林、服药间断和目标INR影响[3]。RELY试验(达比加群酯长期抗凝治疗的随机评价)中TTR平均为64.4%,不同国家和地区各个中心的平均TTR(cTTR)水平也有相当大的变异,其中远东地区的cTTR比较低,如台湾地区为44%,中国大陆为55%。北欧如丹麦、芬兰和瑞典cTTR控制较好,均超过了74%[4]。而这还是严格的临床研究得到的结果,在临床实践中,往往会因为监测不便,而使INR波动较大,或者认为中国人易于出血而将INR控制在较低的水平,因而实际临床上TTR将会更低。2012年ESC房颤治疗指南规定,控制较好的TTR至少应该大于>70%[5]。
   药物基因组学指导华法林抗凝,是否明显提高TTR呢?小规模的临床研究表明,与常规门诊调整华法林相比,利用基因检测手段确定华法林起始及维持剂量以及定期电话咨询调整,可以使INR波动更小,栓塞及出血发生率更低。国内外研究多采用CYP2C9, VKORC1这两组基因多态性来指导抗凝。但这两组基因突变,仅能解释部分病人的INR变异。 CYP4F2基因是近几年来新提出的影响华法林代谢的基因,现已有对CYP4F2基因突变在汉族瓣膜置换术后低剂量华法林抗凝的影响,以及CYP2C9, VKORC1, CYP4F2基因检测指导抗凝的系统评价。国内孙艺红等摸索出适应中国汉族人群的三组主要基因(CYP2C9, VKORC1, CYP4F2),指导抗凝的计算公式,这三种基因对华法林剂量调整的影响达到42%[6]。令人遗憾的是新近发表的一项纳入了1015例患者的大型临床对照研究表明,CYP2C9和VKORC1基因多态性指导的华法林抗凝治疗与常规临床华法林调整抗凝治疗相比,前四周的TTR分别为45.2% 和45.4%。  INR>4、严重出血、栓塞等复合终点,两组也无显著性差异[7]。至于家庭自测INR、加强患者教育以及电话随访调整INR等策略均在小规模临床研究中提示可以优化抗凝效果,但缺乏大规模临床试验的检验。
   新型抗凝药目前包括IIa因子抑制剂(达比加群)、Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)。在预防房颤引起的中风和栓塞上,RE-LY研究提示110mg bid的达比加群不劣于华法林,150mg bid优于华法林[8]。ROCKET研究提示利伐沙班不劣于华法林[9]。ENGAGE AF-TIMI 48 研究提示,高低两种剂量的依度沙班(60mg 和30mg)均不劣于华法林, [10]。ARISTOTLE研究中,阿哌沙班在房颤的卒中和全身栓塞的预防也是优于华法林的。而且在其TTR亚组分析在各cTTR四分位,阿派沙班组卒中和系统性栓塞、大出血和死亡率均低于华法林组。在最低和最高cTTR四分位,卒中或系统性栓塞的危险比分别为0.73和0.88,死亡分别为0.91和0.91,大出血分别为0.50和0.75[11]。RELY研究的TTR亚组分析同样提示达比加群在卒中和全身栓塞的预防方面相对于华法林的优势不因TTR而改变。由此可见对于不同程度的TTR,即使是TTR很高的华法林抗凝组,新型抗凝药都优于华法林。 
  综上所述,新型口服抗凝药即使面对药物基因组学指导等优化的华法林抗凝策略,仍有不可低估的强大优势。

    2014/2/18 16:12:45     访问数:779
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