心房颤动导管消融围术期抗凝治疗进展

作者:于波[1] 李阳[1] 
单位:中国医科大学附属第一医院[1]
   射频导管消融历经十余年的发展目前已成为治疗心房颤动(房颤)的重要手段,如何减少导管消融围术期卒中及出血并发症是临床医师始终关注的问题,其中优化围术期抗凝方案是关键。
   目前,国内外大多数中心在导管消融术前要求对患者进行3周以上的华法林抗凝治疗(INR维持在2.0~3.0),且持续治疗至术前3~5天;尽量在术前24小时内行TEE检查,排除心房血栓;在术前停用华法林期间,给予低分子肝素或普通肝素作为华法林桥接治疗。上述策略与2007年HRS/EHRA/ECAS房颤导管消融手术专家共识推荐的内容相一致。
国外经验丰富的电生理中心采取“围术期不停用华法林”的术前抗凝方案逐渐增多。该方案为消融术前1~2个月予华法林抗凝,每周监测国际标准化比值(INR),消融当天不停用华法林,维持INR在相对较低的治疗强度(理想值2.0~2.5)。2009年Hussein等报道3025例行肺静脉隔离消融术的房颤患者,不中断华法林治疗,术前不用肝素或依诺肝素桥接,消融当天平均INR维持在2.53±0.62,术中控制肝素的滴注速度,维持活化凝血时间(ACT)在350~450秒,在肺静脉隔离后停止肝素滴注,予10~15 mg鱼精蛋白部分中和肝素,ACT<250秒时拔鞘管,和传统桥接治疗相比,心包压塞发生率更低(0.16% vs 1.22%),缺血性卒中更少(0.098% vs 0.94%)。
   近来新型抗凝药物包括达比加群、利伐沙班等对房颤抗凝治疗做了一系列与华法林的非劣势对比研究,取得了令人鼓舞的结果。但由于这一系列研究缺少并非针对房颤导管消融围手术期或者将房颤消融作为排除标准,因此不能简单的将新型抗凝药物延伸到房颤导管消融围手术期的处理。2012年HRS/EHRA/ECAS制定的关于房颤治疗指南中亦强调新型抗凝药物对于房颤导管消融的抗凝治疗证据是有限的。新近关于达比加群在房颤导管消融围手术期抗凝治疗的研究取得了一些进展,尽管结果仍存在争议,抗凝方案不尽相同,但值得关注和思考。
   2012年Lakkireddy等完成了一项多中心前瞻性队列研究,将290例心房颤动导管消融术的阵发性心房颤动患者列入研究,其中145例围术期应用有效剂量的达比加群(150 mg,bid)抗凝治疗,其余145人给予华法林并调整INR在2.0~2.5之间。两组在CHADS2评分、左心房大小、左心室射血分数等方面无差异。随访达比加群组栓塞并发症较华法林组高
(3例vs 0例,P=0.25)。同时达比加群组的大出血率(6%vs 1%,P=0.019)、总出血率(14%vs6%,P=0.031)、出血及血栓栓塞总发生率(16%vs6% ,P=0.009)均较华法林组明显增高。从本研究结果来看,达比加群显著增加了心房颤动导管消融术围术期出血或栓塞并发症的风险。而2013年Kimitake等完成的研究将227例房颤消融患者分成达比加群组(n=101)和华法林组(n=126)。达比加群组根据患者服药情况(胺碘酮、维拉帕尼、抗血小板药物)、肾功能、消化道溃疡病史及年龄(>70岁)确定药物剂量220mg/d或300mg/d;CHADS2评分为0或1分及阵发性房颤患者术前24小时停用达比加群,CHADS2评分>2分或持续性房颤患者术前12小时停用达比加群;华法林组术前3天停用换低分子肝素抗凝。两组术中均维持ACT于300-350s,术后3小时开始服用达比加群或华法林。结果显示仅华法林组有1例栓塞,两组在大出血及小出血事件方面均没有差别(P值分别为0.93和0.54),但达比加群组明显缩短住院时间(7.2 vs. 10.3 天, P=0.0001)。应当注意的是Lakkireddy的研究中直到手术当天才停用达比加群,由于达比加群半衰期较长(约l2-14小时),导致消融术中存在达比加群与肝素作用相叠加的情况,而体外试验已证实达比加群能够使肝素的抗凝作用翻倍,这可能是导致出血风险增加的原因。Suzuki等人的研究提示术前APTT延长、高龄及低体重女性也可能增加出血风险。2013年Rui Providência等一项关于达比加群在房颤导管消融围手术期抗凝的荟萃分析纳入了14个研究中的4782例患者(其中达比加群组1823例,华法林组2959例),结果提示两组均无死亡病例,在栓塞事件发生率(0.55% vs 0.17% ,p=0.26) 及主要出血发生率 (1.48% vs 1.35%,p=0.86)方面均没有显著差异;而且达比加群两种剂量220mg/d和300mg/d在大出血(0% vs 1.62%, p=0.25)及栓塞事件发生率(0% vs 0.40%, p=0.82)方面均没有差别。结果提示使用达比加群在房颤消融围手术期抗凝治疗是比较安全的,其栓塞及大出血发生率较低且与华法林相当。但我们仍应看到各临床研究在术前多久停用达比加群仍有较大差异(术前大于48小时至手术当天),还没有统一的标准。临床实践中,应该根据患者具体的年龄、性别、体重、口服药物情况、肾功能及术前APTT等综合因素来确定药物剂量及停药的时间窗。立伐沙班在射频消融围术期的应用经验更少,相信随着新型口服抗凝药在这类病人应用经验的增加将会为临床用药提供更多的依据。

   总之,当前华法林仍然是临床经验最多及指南中推荐的抗凝药物,仍应作为房颤导管消融围术期的首选药物。新型口服抗凝药物在房颤导管消融围术期抗凝治疗方面取得了一些新的临床证据,考虑新型口服抗凝药的一些优势,可以作为部分病人的备选抗凝替代,但抗凝方案尚不能达成共识,还有诸多问题需要回答,需要更多这方面的研究给临床应用提供指导。

    2014/2/18 16:06:37     访问数:1634
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2014/3/18 16:31:36
袁丕业:拜读,很好,很实用的一篇文章。
2014/3/8 19:23:49
袁丕业:后浪推前浪,新药会不断成熟的。
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