宫颈癌的中西医临床研究进展


  子宫颈癌(Cafcinoma of Cervix)是指通常发生在宫颈阴道部或移行带的鳞状上皮细胞及颈管内膜的柱状上皮细胞交界处的恶性肿瘤,约占女性生殖系统恶性肿瘤的50%以上,其病死率居妇女恶性肿瘤的首位,是女性最常见的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织报道,世界每年新发现的宫颈癌有50万例,占所有癌症新发病例的5%,其中的80%以上的病例发生在发展中国家,我国每年约有新发病例13万,占世界新发病例的28%,其发病率在我国女性恶性肿瘤中居第二位,位于乳腺癌之后。5年总的生存率仍徘徊在55%左右,死亡率为妇女恶性肿瘤的首位。

    一、宫颈癌的流行病学

   宫颈癌经流行病学调查发现,HPV感染是最主要因素,其中以HPV16 型及l8型最为密切。研究发现[1]其中宫颈浸润鳞癌以HPVl6型为主,占46%~63%、HPVl8型占10%~14%,宫颈腺癌及腺棘癌中以HPVl8型占主要地位,为37%一4l%,而HPV16型占26%一36%。而早婚、早育、多产、宫颈糜烂等宫颈病变,包皮垢、吸烟、口服避孕药、性行为异常、性传播疾病、社会经济卫生状况、家族史、其他病原体感染、叶酸水平降低及胡萝b素、维生素类物质等摄入不足、免疫功能降低等,可通过各种途径增加HPV感染机会,协同促进宫颈癌的发生;近年的流行病及病因研究证实性混乱,初次性交年龄过早,病毒病因及性传播性疾病与宫颈癌的发生有关,该病因年龄、职业、受教育程度、种族、民族、地区的分布差异[2-6]。

   宫颈癌近年发病率有年轻化趋势,发病率增高,组织类型大部分为鳞癌,其次为腺癌。早期比列逐年上升,余呈下降趋势,随着年龄的增长,早期的比例逐渐下降,余呈上升趋势。杨开选等调查发现[2]宫颈鳞癌和腺癌占98.6%;而31~50岁年龄组是子宫颈癌的高发年龄,占63.5%,鳞癌的平均年龄低于腺癌。对子宫颈鳞癌细胞分化程度的分析结果提示,子宫颈癌确诊病例中的中、低分化程度癌较多,集中在31~50岁年龄组,大多预后不好。

   二、宫颈癌的症状

   宫颈癌早期时常无临床症状,当病变进一步发展时可出现阴道出血、白带增多、组织侵润及压迫症状。(1)阴道出血:是宫颈癌常见的症状,80%以上患者有不规则阴道出血,早期出血量少,多表现为性交后出血;晚期出血量大,肿瘤菜花型或侵犯大血管时,可大量出血,甚至休克。(2)白带增多:早期白带量增多,呈粘液或浆液,也可成米汤样,混有血液;晚期因肿瘤坏死及感染,白带混着或成脓样,有恶臭。组织侵润及压迫症状:宫颈癌向前侵润膀胱可引起尿频、尿痛、脓血尿等,甚则形成膀胱阴道瘘,向后压迫大肠引起便血,甚则形成直肠阴道瘘;侵润或转移后压迫盆腔内神经可引起下腹部、腰骶部或坐骨神经痛。晚期可出现腹股沟淋巴结肿大和会阴部肿块等[7]。

   三、宫颈癌的诊断

   宫颈癌的诊断参照:参照卫生部《宫颈癌诊治规范》和《NCCN宫颈癌临床实践指南》。根据临床症状、体征及影像学检查等,经细胞学或/和组织学检查确认,可诊断为宫颈癌[8]。宫颈细胞学涂片+宫颈多点活检(碘染或阴道镜下) +颈管刮术已成为早期宫颈癌普遍采用的综合早诊方法,但最后诊断须靠病理。

   四、宫颈癌的分期 

  目前,主要还是按照2009年FIGO 分期[9]。

   五、宫颈癌的西医治疗概况

   宫颈癌的治疗,近年不断探索,以提高治愈率,延长患者生存期,减轻患者临床症状为目的。目前宫颈癌的治疗主要还是手术、放疗、化疗,配合激光、冷冻、热疗、射频消融等提高疗效。近年来基因治疗、靶向治疗、免疫治疗成为研究热点,目前已有部分药物用于宫颈癌的防治中。

   放化疗及手术的地位无法撼动,根据2012年NCCN宫颈癌治疗指南,ⅠA宫颈癌选择手术和放疗具有相同的疗效,多采用手术,除非体弱或有禁忌症。IBl和ⅡAl期可选择:①广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样,②盆腔放疗+近距离放疗,A点剂量80~85Gy。IB2和ⅡA2期可选择:①广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除+主动脉旁淋巴结取样(2B级证据)。②盆腔放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗,A点剂量≥85Gy(1级证据)。③盆腔放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗,A点剂量75~80Gy,放疗结束后行辅助性子宫切除术(3级证据)。ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅣA及IB2和ⅡA2期选指通过腹膜外或腹腔镜下淋巴结切除或影像学检查进行分期,观察淋巴结转移情况,若淋巴结阴性,可采用盆腔放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗(化疗为1级证据)。若淋巴结阳性,应根据阳性淋巴结所处的位置做进一步处理,进行放疗位置的选择,同步放化疗为主。ⅣB患者行全身治疗±个体化治疗。现国内外都有报道对于ⅠB2~ⅡA及少数ⅡB局部晚期宫颈癌患者,予以行术前新辅助化疗、术前放疗,可缩小肿瘤,降低分期,减少盆腔淋巴结的转移和宫旁及淋巴管受侵提高手术切除率[10]。杨金艳[11]术前同步放化疗能显著提高宫颈癌的临床疗效及病理完全缓解率,降低宫颈肿瘤残存率及术中出血量,减少术后并发症的发生。

   2012年指南推荐一线化疗方案包括卡铂和紫杉醇、顺铂+紫杉醇、顺铂+托泊替康、顺铂+吉西他滨(2B级证据);可供选择的一线单药有顺铂(首选)、卡铂、紫杉醇。推荐的二线治疗药物有贝伐单抗、多烯紫杉醇、5氟尿嘧啶、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、丝裂霉素、拓扑替康、培美曲塞、长春瑞滨(支持使用培美曲赛和长春瑞滨的证据等级为3级),支持使用其他药物的证据等级均为2B级)。

  随着腹腔镜宫颈癌切除术兴起,李艳等[12]对观察283例,与传统手术比较,发现腹腔镜手术并不会增加腹壁转移或腹壁穿刺部位肿瘤转移的发生,认为腹腔镜广泛子宫切除加盆腔淋巴结切除术治疗宫颈癌是安全、可行的,远期疗效良好,可以作为子宫颈癌手术治疗的选择方式之一。

   大量的研究发现介入、热疗、激光、射频、冷冻、电凝等在联合放化疗增加了疗效,陈凯[13]等观察卵巢动脉参与宫颈癌供血的发生率达26.9%,提出在做髂内一子宫动脉栓或化疗栓塞术时,如发现卵巢动脉参与供血,补充做卵巢动脉栓塞术是安全和有价值的。王琦[14]等观察双侧子宫动脉化疗及栓塞治疗宫颈癌与常规手术治疗比较,采取双侧子宫动脉化疗及栓塞治疗,其总有效率为67.9%,术后膀胱功能恢复率为89.3%,脉管浸润率仅为7.1%,淋巴结转移为0,并发症发生率为10.7%,均较采取常规宫颈癌根治术治疗的效果占有优势,显示出术后膀胱功能恢复良好,脉管浸润、淋巴结转移及并发症均较低。发现该法优于常规手术,能够有效减小肿瘤的体积,控制癌前出血,降低肿瘤分期及提高手术切除率,其作用机制主要是通过动脉化疗与化疗栓塞实现的,通过对宫颈癌患者的髂内动脉及其侧支循环动脉栓塞,以阻断其血供,同时不影响主干供血,能有效减少盆腔脏器出现坏死等严重并发症,并且其化疗效果明显,还能持续加强,延长药物作用在局部的时间,最大限度地提高药物对于局部的渗透性及浓度,有效加快药物渗透并进入到肿瘤组织的内部,彻底截断肿瘤内部的血供,从而导致肿瘤组织缺血、缺氧,导致其最终坏死,起有效防治出血的作用。但是宫颈癌介入化疗的方案、疗程、治疗间隔时间等尚未规范统一,有待完善。如何将其更好地与放疗或手术配合,提高宫颈癌的综合治疗效果,并减少其并发症的发生,尚需要大规模的前瞻性的临床试验进一步深入研究。

   王义善[15]、沙晓锋[16]、王义才[17]等都报道放疗+热疗联合治疗宫颈癌能显著提高宫颈癌的近期疗效、生存期。而毒副反应比较少或无明显差异。李玉民[18]等早在零四年就报道宫颈癌放疗联合热疗组CR达到78%,荷兰深部热疗合作组的研究显示深部热疗加放射治疗较单纯放射治疗治疗宫颈癌有效率达到83%。裴志东[19]报道晚期热放化疗局部控制率达82.6%,这些研究都明显高于单纯放疗及放化疗的局部控制率。袁春銮[20]、马爱平[21]等同步化放疗联合热疗治中晚期宫颈癌,证实热疗具有辅助增效作用。孔亚梅[22]研究发现单纯化疗组有效率为 36.6%,而热化疗组有效率为61.7%,热化疗组有效率明显高于单纯化疗组。黄丽珍[23]等报道激光内凝切除术后追加放疗,常规放疗3年生存率为72.0%左右,激光处理后3年生存率为85.5%, 放疗副反应以放射性直肠炎最多见,常规放疗发生率为13.3% ,激光处理后为9.7%,说明激光辅助治疗可缩短治疗时间,减少患者痛苦,减少放射剂量,降低放疗副反应,提高疗效,延长生存期。赵学凤[24]等报道术前运用射频治疗巨块型子宫颈癌能减轻或避免放射性治疗并发症的发生,又能缩短术前治疗时间。射频治疗的热效应还可增强机体免疫功能,从而抑制残瘤和原发肿瘤组织的生长。

   但是,射频术前运用、联合化疗、联合放疗、传统的手术切除治疗仅适用于Ⅱa期以前的病例;冷冻法仅适合病灶小、CIN级别低的病例;激光治疗后易复发;利用电凝法治疗后有残存癌灶、术后继发性出血、疼痛明显等缺点;化疗效果也不理想,多用于晚期姑息性治疗;放疗疗效尚满意但反应较大,特别是对直肠的后期反应,引起患者便血不止、贫血、虚弱、精神萎靡以致丧失工作能力。

   最近有报道分子靶向治疗药物联合放化疗在晚期宫颈癌中有一定的疗效,表皮生长因子受体拮抗剂[25]主要有EGFR单克隆抗体和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗剂,其中单克隆抗体主要包括:曲妥珠单抗、西妥昔单抗等;小分子化合物主要包括吉非替尼、伊马替尼和厄罗替尼等。

   除了常规治疗,因宫颈癌的发病与HPV密切相关,HPV疫苗有预防性和治疗性疫苗,以cervarix为代表,在国内外使用。现国内外都在积极进行反义基因治疗、RNA的干扰的研究[26]。此外插入抑癌基因、自杀基因治疗、树突状细胞的免疫治疗、细胞因子治疗和过继细胞免疫治疗等对宫颈癌的治疗存在着明显的疗效,目前已有放射治疗与基因治疗联合,化疗与基因治疗联合等治疗措施。[27]

   六、宫颈癌的中医药治疗概况

  宫颈癌在西医治疗的措施下,宫颈癌的的疗效有所升高,但是放化疗、手术给患者带来的副作用也影响着患者的生活质量。近年来的研究发现辨证内服外用为特点的中医药治疗作为综合治疗手段之一,采取扶正与祛邪、治标与治本相结合等措施,使宫颈癌患者的癌灶得到控制、癌肿缩小、抑制复发转移、症状减轻、提高患者生存质量、生存期延长、治愈率提高。中药外治即根据患者的病情状况、体质情况等将配制好的中药制剂直接塞、敷、涂、搽于病灶局部。使药物直达患处,具有起效快速、简便易行、毒副作用少的特点,局部中药治疗,可使肿瘤凝固、坏死、溶解、脱落,还可以缓解宫颈水肿,减少或控制出血,抑制局部感染,促进肿瘤溃烂而愈合,因此可以用于保守治疗和改善放疗患者临床症状,减轻痛苦,也可作为宫颈癌的术前准备用药,以改善手术条件。其配合放化疗,减轻放化疗的毒副反应,且可对放化疗起增敏作用从而顺利完成治疗,提高治愈率和生存率。

   (一)病因病机

   中医认为本病属“崩漏”、“五色带下”、“带下”、“癥瘕”的范畴。《内经》有云:“任脉为病,妇带下瘕聚”;“盖冲任失调,督脉失司,带脉不固,因而带下”。《妇人大全良方》又云:“产后血气伤于脏腑,脏腑虚弱为风冷所乘,搏于脏腑,与气血相结,故成积聚瘢块也。”

   庞半池教授认为宫颈癌的成因常由于多产、房劳、情志不畅或饮食失衡导致湿热瘀毒之邪内袭胞宫,客于胞门,气血瘀阻,湿毒内积而成,随病程进展继而损伤冲任,带脉失约,湿浊下注,故见崩中漏红,带下赤白青黑。但凡此种种,均为致癌的外在条件[28]。庞半池教授认为正气虚损、湿热、瘀毒之邪内侵是其病因病机[29]。

   李光荣教授[30]认为肿瘤发展过程是体内邪正斗争消长的过程。正气亏虚、客邪留滞是肿瘤发生的根本原因。《内经》言:“正气存内,邪不可干。”《医宗必读》云:“积之成,正气不足,而后邪气踞之。”《华佗中藏经》日:“皆五脏六腑真气失而邪气并,遂万病生焉。”《外科医案》则更明确提出“正气虚则成岩”(岩即癌)。说明是由于人体正气内虚,机体免疫力低下,才使外邪长驱直人,客于体内,变生恶疾。肿瘤形成之后,进一步耗伤气血,从而使已匮乏的正气更加亏虚,邪气日盛,正不胜邪,导致机体衰弱,肿瘤不断发展。可见,肿瘤的发生和发展与机体正气的强弱关系密切。正气不足是肿瘤发病的内在因素,邪盛正衰是肿瘤病人的病机特点。李光荣教授认为攻伐邪气是手术和放、化疗的基本优势,攻邪伤正是手术和放、化疗的弱点所在。对于放化疗及手术后的病人,宫颈癌经过手术或放、化疗后,人体正气受到一定的损伤,《医林改错》日“元气既虚,必不能达于血营,血营无气,必停留而瘀。”临床常见患者神疲乏力,腰酸腿软,食欲不振,舌暗或有瘀斑瘀点,脉沉缓或沉涩等气虚血瘀之象。故处于疾病的这个阶段,气虚血瘀为主要的病因病机。

   杨燕贤等[28]认为宫颈癌的形成是由于正虚邪实。癌为实证是因湿热瘀毒外袭内蕴所致,根据《内经》“坚者削之,结者散之,留者攻之,滞者导之”的原则,当以攻邪之治。但癌症又有内虚的一面。“邪之所凑,其气必虚”。综观癌症的发生发展其实是一个正虚邪实的过程。首先湿毒之邪趁机体内虚外侵,客于胞门,渐生渐长,坚实不移,溃疡糜烂,表现出种种实证迹象;另外人体又因癌肿侵袭导致机体功能失常,有乏力、出血,进行性消瘦等虚证表现。尤其是现在宫颈癌患者都经手术、化疗、放疗等,正气进一步受损。放化疗间歇期,患者因不同体质、及治疗的差异等因谓邪盛,即为湿毒、痰瘀内壅;所谓正虚,乃肝肾不足,精血亏虚。

   李祥云教授[31]认为是经行、产后不慎,邪毒(风、寒、湿、热等)内侵,以及七情所伤、饮食影响(如霉变食物有黄曲霉素,过食腌制及炙烤食品等),导致脏腑功能失常,气血失调,冲任损伤,瘀血、痰饮、湿毒内生。留滞小腹、胞宫、冲任,积结日久而为癜瘕。李祥云对病机的认识:①正气虚损:邪之所凑,其气必虚,正不胜邪,邪毒泛滥而致。②气滞血瘀:情志不畅,忧郁内伤,气机紊乱,气滞血瘀而致。③痰凝湿聚:饮食不洁,饮食损伤,脾虚生痰,痰瘀互结而致。④邪毒内结:湿热邪毒壅盛,日久积结冲任、胞宫而为瘕瘕[32]。

   张桂荣教授[33]认为外感六淫、情志不舒、房事不慎、经期孕期及生产时失于调理、多因致癌妇科肿瘤之发生,总为由于外感六淫、内伤饮食,七情不和,调护不慎,正气虚弱,导致气滞血瘀、痰结湿停,数者互相搏结于冲任胞宫而成。

   潘敏求及刘伟胜教授[34-35]对待病因病机看法一致,认为七情所伤,肝郁气滞,五脏气血乘逆,气滞是癥瘕的主因,怒伤肝,忧思伤脾,疏泄失常,气血郁滞,冲任损伤,肝脾肾诸脏虚损为内因,早婚多产、不节房事、肾阴亏损、精血不足,以致冲任失养,或漏下淋漓不断。肝藏血,主疏泄,疏泄失职,带漏下淋漓,肝肾阴虚,阴虚生内热,虚火妄动崩漏而生,下血未止,而合阴阳,或湿郁化热,久遏成毒,湿毒下注,遂成带下,或感受热邪,血内蕴热,损伤血络而破血妄行,致先期而经多,也可因先天肾气不足,或早产、多产、不节房事、损伤肾气致肾虚而影响冲任功能,总之本病以正虚冲任失调为本,湿热凝聚而成。

   张代钊教授[36]认为肿瘤的发生于体内蓄有癌毒有关,本病的发生乃冲任虚损,督脉失司致使带脉失调,而冲任二脉与肝脾肾关系密切,故肝肾阴虚,脾虚湿盛好本病的内因,七情所伤,肝气郁结,气血郁滞,而成症瘕;肝肾阴虚,虚火妄动,崩漏而生;脾虚湿盛,湿郁化热,久遏成毒,湿毒下注,遂成带下,湿毒瘀痰互结,聚结于冲任胞宫,积久成毒而发为此病。

   可见对于宫颈癌病因病机的认识百家争鸣,但总结各家学说,宫颈癌的发生一是由于正气亏虚,二是内外邪滞宫颈。外因方面:多产、房劳、气滞、瘀血、痰饮、湿浊、湿毒,外感六淫、内伤饮食、调护不慎、七情所伤、体内蓄有癌毒。内因方面:多产、房劳、情志不畅或饮食失衡致正气虚弱、损伤冲任,带脉失约、督脉失司、肝脾肾诸脏虚损、气血亏虚、气血失调。

   (二)辨证分型

   李光荣教授[30]宫颈癌故之初多以实证为主,临床常见湿热下注、肝郁气滞、气滞血瘀、寒湿凝滞等实证或肝郁脾虚湿盛、气虚血瘀、肾虚血瘀等虚实夹杂之证,治疗以祛邪为主。宫颈癌手术或放、化疗后,正气损伤为主,临床常见气虚血瘀、肾虚血瘀等虚实夹杂之证或脾肾两虚、气血亏虚等虚证,治疗以扶正固本为主。

   周维顺等[37]主要分型为肝郁气滞型、肝肾阴虚型、湿热瘀毒型和脾肾阳虚型,对于放化疗的后的病人,证型复杂,虚实夹杂。白玉昊等[38]认为放疗期间属热毒内盛,耗血伤阴之症,化疗期间,证属脾肾阳虚。李祥云[31]根据临床实际情况分:肝郁气滞型;肝肾阴虚型;湿热瘀毒型;脾肾阳虚型。潘敏求及刘伟胜教授则分为气滞血瘀证、湿热瘀毒证、痰湿下注证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、心脾两虚证。

   归结各家学说以及临床实证经验,现在宫颈癌临床证候的分型不外乎六型。(1)气滞血瘀证(包括肝郁气滞证):阴道流血、或血块色暗,少腹积块,胀痛或刺痛,痛引腰下,白带增多,月经失调,心烦郁闷,消瘦,舌质暗或有瘀点、瘀斑,苔薄白或黄,脉弦或弦涩。(2)湿热瘀毒证:时有阴道流血,带下量多,色黄,或黄赤兼下,或色如米泔,其味腥臭,尿黄便干,腹痛坠胀,口干口苦,舌质暗红或正常,苔黄或黄腻,脉弦数或弦滑。(3)痰湿下注证:时有阴道流血,白带量多,形如痰状,质粘味腥,体重身倦,头晕头重如裹,胸闷腹胀,口中淡腻,或痰多乏力,神疲纳少,舌质淡或正常,苔腻,脉滑或濡缓。(4)肝肾阴虚证:时有阴道流血,量少,色暗或鲜红,腰骶酸痛,小腹疼痛,头晕耳鸣,目眩口干,手足心热,夜寐不安,易怒形瘦,时有颧红,便干尿黄,舌质红,苔少或花剥苔,脉弦细或细数。(5)脾肾阳虚证:时有少量阴道流血,色青紫,神疲乏力,腰酸膝冷,纳少,少腹坠胀,白带清稀而多,或有四肢困倦,畏冷,大便先干后溏,舌质淡胖,苔白润,脉沉细或缓。(6)气血两虚证:时有阴道流血,白带量多,质薄味腥,体重身倦,面黄无华,头晕目眩,全身乏力,心悸气短,健忘、失眠、多梦,自汗盗汗,甚则四肢浮肿,神疲纳少,舌质淡,苔薄白,脉沉细弱。

   对于放化疗的病人,白玉昊等[38]人认为,放疗期间,患者常常自觉发热,面色无华;或便血,泄痢不爽,里急后重,肛门灼痛;或小便淋沥涩痛,尿血尿痛;或下肢疼痛、脚肿行走不便,舌红口干,苔黄腻,脉滑数等,属热毒内盛,耗血伤阴之症。化疗期间,患者常见畏寒肢冷,面色恍自,不思饮食、恶心呕吐,舌体胖大,苔腻,脉沉细,证属阴寒之邪阻遏阳气,脾肾阳虚,中焦虚寒,胃虚上逆,气血无以生化。放化疗间歇期,患者因不同体质、及治疗的差异等因谓邪盛,即为湿毒痰瘀内壅;所谓正虚,乃肝肾不足,精血亏虚。

   (三)中医治法
 
   宫颈癌的成因是由于正虚邪实。扶正祛邪为治疗大法。癌为实证,是因湿热瘀毒外袭内蕴所致,根据《内经》“坚者削之,结者散之,留者攻之,滞者导之”的原则,当以攻邪为治;但癌症又有内虚的一面,“邪之所凑,其气必虚”。综观癌症的发生发展其实是一个正虚邪实的过程。中医药对宫颈癌的治疗,扶正祛邪为治疗大法。通过扶正来改善机体免疫状态,调节人体阴阳气血平衡,增强对外界恶性刺激的抵抗力;通过祛邪来抑制癌细胞的生长,促进癌细胞凋亡,从而达到抗癌抑癌延长生命,恢复健康的目的[29]。中药有明显的减毒增效优势[28]。李光荣教授[30]认为放化疗及手术后,气虚血瘀为主要的病因病机。治疗原则应为扶正祛邪,扶正固本为主,减毒抑瘤,内服、外治并重。内服以益气活血为法,常用药物:炙黄芪、全当归、生苡仁、炒白术、莪术、半枝莲、丹参、赤芍、鸡血藤、枸杞子。外用以解毒抑瘤为主,常用药物:莪术、土茯苓、黄连等煎水冲洗阴道。白玉昊等[38]放疗期间,属热毒内盛,耗血伤阴之症,中药治疗以清热解毒、养阴生津,凉血补血为主。化疗期间,证属阴寒之邪阻遏阳气,脾肾阳虚,中焦虚寒,胃虚上逆,气血无以生化。中药治疗以温阳和胃降逆,补益精血为主。放化疗间歇期,患者因不同体质、及治疗的差异等因谓邪盛,即为湿毒痰瘀内壅;所谓正虚,乃肝肾不足,精血亏虚。应填精补髓,调和气血扶正,根据病人的实际情况,辨证施治,或攻补兼施,或先补后攻,攻其有余,补其不足,达到邪去正安的目的。

   (四)辨证方药分析

  (1)气滞血瘀证(包括肝郁气滞证):此型一般宫颈轻度糜烂或呈菜花样损害,治当行  活血,软坚散结。常用方药:少腹逐瘀汤加减。当归、赤芍、生地、小茴香、延胡索、蒲黄、五灵脂、香附、郁金、莪术、桃仁、蚤休、牡蛎、全蝎等。加减:胀痛甚者,加乌药、川楝子、枳壳;神疲乏力者,加黄芪、党参、薏苡仁;带下色黄腥臭者,加败酱草、鱼腥草;低热,口干不欲饮者,加炙鳖甲(先煎)、青蒿。

  (2)湿热瘀毒型:该型宫颈局部常为菜花样坏死、溃疡,洽宜清热利湿、解毒化瘀散结。常用方药:黄柏解毒汤加减。黄柏、败酱草、薏苡仁、蒲公英、半枝莲、蚤休、白花蛇舌草、土茯苓、苍术、苦参、川牛膝、白术、莪术、泽兰等。加减:大便秘结甚者,加大黄、厚朴;头昏、恶心欲呕者,加法夏、姜竹茹;阴道流血,色或鲜或暗者,加三七粉(冲服)、丹皮。

  (3)痰湿下注证:治宜健脾化湿,解毒散结;常用方药:加味二陈汤。法夏、茯苓、陈皮、苍术、薏苡仁、白术、半枝莲、龙葵、泽泻、厚朴、莪术、虎杖、蚤休、泽兰、桃仁等。加减:脾虚神疲较甚者,加黄芪、党参或白参;恶心欲呕,腹胀者,加砂仁、生姜、广木香。

  (4)肝肾阴虚型:此型一般宫颈局部常为结节型、菜花样或溃疡。治宜滋补肝肾,清热解毒散结。常用方药:二至丸合知柏地黄丸加减。生地、丹皮、知母、山茱萸、黄柏、茯苓、女贞子、旱莲草、淮山、当归、赤芍、莪术、枸杞子、草河车、半枝莲、蚤休、白英等。加减:少腹疼痛,或如针刺,口干欲频频少饮者,加鳖甲(先煎)、乳香、没药;小便数、疼痛者,加金钱草、瞿麦、萹蓄;胸闷心烦,易怒者,加炒栀仁、郁金、柴胡。

  (5)脾肾阳虚型,此型一般均属晚期,治宜扶正为主,温补脾肾,化湿解毒。常用方药:附子理中汤合补中益气汤加减。黄芪、党参、白术、茯苓、当归、仙灵脾、制附子、炮姜、吴茱萸、莪术、陈皮、半枝莲、蚤休、薏苡仁、甘草等。加减:腰膝冷痛甚着,加狗脊、杜仲、鸡血藤;纳差,腹胀者,加神曲、鸡内金、砂仁。

  (6)气血两虚证:常见于晚期,或手术、放化疗后。治宜益气养血补肾填髓。方药:八珍汤加减。党参、黄芪、白术、茯苓、当归、熟地、白芍、紫河车、黄精、阿胶(烊化)、半枝莲、白花蛇舌草、甘草等。加减:自汗盗汗者,加浮小麦、麻黄根、山萸肉等;失眠健忘者加酸枣仁、夜交藤、益智仁等;带下腥臭量多者,加益母草、红藤等;四肢浮肿者,加天仙藤、苍术、猪苓、泽泻等 [31,34,35,36,37,39]。

   对放疗后的宫颈癌病人,中医治疗原则是健脾理气、补益肝肾、活血化瘀、清热解毒、生津润燥、凉补气血。而对化疗后的宫颈癌病人:治疗原则为健脾理气、滋补肝肾、温补气血、解毒抗癌。目前对本病治疗中经动物实验和临床验证后确有肯定疗效的药物有:半枝莲、白花蛇舌草、黄柏,败酱草、土茯苓、莪术、白英、龙胆草、墓头回、椿根皮、牡蛎,猫人参、天葵子、薏苡仁、蒲公英、山慈菇、儿茶草,旱莲草、马齿苋等[37]。
 
   庞半池教授[29]认为,在辨证施治的原则上选方用药,有明显的减毒增效优势。手术前可以补益脾胃调补气血为主,佐以清热祛湿解毒,软坚散结,活血化瘀等法,且忌滥施攻伐,可选用完带汤或止带方等。宫颈癌术后表现气血亏虚为主,注意以补气血为先,可选用归脾汤,人参养荣汤等。化疗易伤及肝、脾、肾而致血象下降,头发脱落。面色灰暗等症状,表现为肝肾阴虚或脾肾阳虚,肝肾阴虚者治当补益肝肾,方选六味地黄丸加减;脾肾阳虚者可选附子理中汤,金匮肾气丸等。放疗后多易耗伤阴津,临床应注意以养阴润燥,清热解毒为主,可选用八珍汤、四君子汤等。一般扶正的常用药物有党参、黄芪、白术、当归、熟地、枸杞、补骨脂、川续断、鹿角片、麦冬等,这些药物常能提高机体的免疫功能,改善机体内环境,辅助人体正气,并且能升高白细胞数量,减轻人体放、化疗的不良反应。驱邪的常用药物有半枝莲、白花蛇舌草、土茯苓、白毛藤、败酱草、蚤休、石见穿、穿山甲、血竭、铁树叶、八月扎等,这类药物往往有抗癌、抑癌消灭肿瘤的作用

   白玉昊等[38]放疗期间,属热毒内盛,耗血伤阴之症,中药治疗以清热解毒、养阴生津,凉血补血为主。可酌情加减选用:黄连解毒汤,白头翁汤,麦门冬汤,阿胶四物汤,小蓟饮子,知柏地黄丸等。化疗期间,证属阴寒之邪阻遏阳气,脾肾阳虚,中焦虚寒,胃虚上逆,气血无以生化。中药治疗以温阳和胃降逆,补益精血为主,可酌情选用吴茱萸汤,十全大补汤,旋复代赭汤等。放化疗间歇期,患者因不同体质、及治疗的差异等因谓邪盛,即为湿毒痰瘀内壅;所谓正虚,乃肝肾不足,精血亏虚。单纯中医药的治疗以六味地黄丸、归脾汤等填精补髓, 调和气血扶正,以易黄汤、黄连解毒汤、失笑散等攻邪,根据病人的实际情况,辨证施治,或攻补兼施,或先补后攻,攻其有余,补其不足,达到邪去正安的目的。中医药的治疗对提高晚期患者的存活时间,改善晚期患者的生存质量,有着积极的临床意义 。

   (五)中医药对手术、放化疗的减毒增效研究

   中药内治法:田艳萍等[40],予以行参苓白术散防治直肠放射性损伤的临床研究,治疗组38例,放疗同时加参苓白术散,对照组30倒,行单纯放疗。两组采用钴外照射,总剂量48~50Cy。后装治疗子宫颈癌总荆量42~49Gy,结果:放疗1年后行纤维结肠镜检查结果显示,治疗组共发生直肠放射性损伤10例,对照组共发生直肠放射性损伤28例。提示:中药参苓白术散有防治直肠放射性损伤的功效。刘爱荣报道[41]放疗过程中服用加减八珍汤,不仅能够有效改善肿瘤周围的微循环.提高肿瘤局部控制率.而且可以减少直肠并发症,改善患者全身状况,更好地提高患者的生活质量,达到了增效减毒的目的。马新英等[43]报道放疗同时开始服用调肝健脾解毒汤(黄芪30g,茯苓、白芍、薏苡各20g,党参、白术、黄芩、车前草、败酱草、莪术、郁金、鸩内金各15g,柴胡、黄连、当归各10g,炙甘草6g),发现宫颈癌放疗同时给予调肝健脾解毒中药干预,可增强患者对放射线的耐受性,推迟并减少急性直肠放射反应的发生,抑制炎症反应,减轻肠道黏膜损伤,减轻腹痛、腹泻等临床不良症状,不仅减轻了痛苦,还提高了患者对放疗的依从性,值得在盆腔肿瘤放射治疗中推广使用。厉丽娇等报道[44]西黄胶囊配合放疗能提高近期疗效及改善生活质量,并有效减轻放疗的毒副作用,是一种优秀的扶正抗癌药物。江如等[45]运用氟哌酸、黄连素、云南白药再配合白头翁汤(白头翁15g、秦皮9g、黄连3g、黄柏6g、赤芍9g、炒槐花12g、地榆12g、甘草10g、腹胀加广木香3g、枳壳4.5g、腹痛加白芍9g、延胡索6g、里急后重、肛门坠胀加槟榔9g ,大便次数增多加诃子肉9g )治疗放射性直肠炎。研究组疗效明显优于对照组,制在于白头翁汤具有消热利湿、散结止痛功效,而白头翁汤同时具有调节免疫功能、抗炎、止痛、止血等多种功效。叶鸿等[46]研究发现参芪扶正注射液明显的提高免疫力功能功能,细胞免疫状态指标CD4、CD8、CD4/CD8及NK阳性细胞百分率较治疗前明显提高。二组患者放疗前后白细胞、血小板数改变无明显差异,血红蛋白明显高于对照组。提示参芪扶正注射液对宫颈癌术后放疗患者的免疫系统具有保护作用,在刺激骨髓造血细胞,减轻放疗毒性方面有一定作用。与放疗合用,降低副反应。丁小凡研究发现[47],口服中药清热解毒药物(黄芪、党参、白术、黄连等10味),可使每厘米肠绒毛数量非常显著地多于对照肠炎组,NO浓度显著低于对照肠炎组,认为清热补益中药对放射件的肠黏膜损伤有保护和促进黏膜再生的作用,可抑制一氧化氮的产生,减轻放射性肠炎。

   中药外治法:张培影等[48]研究显示在早期子宫颈癌放疗中配合使用中药“熏洗1号”(主要药物:木贼草、制附子、薏苡仁、白花蛇舌草、虎杖和金钱草各20g)局部熏蒸外洗,既能提高患者机体免疫力,又能降低HR-HPV阳性率和载量,提高放疗疗效,使肿瘤5年无瘤生存率优于单纯放疗组,且盆腔淋巴结转移率较低。若二者协同使用对早期宫颈癌的治疗,具有较高的临床应用价值。董晶等[49]将86例宫颈癌放疗患者随机分为观察组40例和对照组46例,观察组采用中药保留灌肠配合放疗,对照组单纯放射治疗,观察两组放射性直肠炎的发生率。结果:所有患者中放射性直肠炎发生率18.6%,观察组出现放射性直肠炎3例(7.5%),对照组发生放射性直肠炎13例(28.2%),观察组放射性直肠炎的发生率明显低于对照组。认为中药保留灌肠能明显降低宫颈癌放疗患者放射性直肠炎的发生率,减轻病人的痛苦,提高生活质量。三品一条枪的等在临床取得明显疗效。刘赛欧等[50]运用麝胆栓(麝香、枯矾、雄黄、猪胆汁、冰片、硼砂、青黛、白花蛇舌草、茵陈、黄柏、百部等)于宫颈局部,麝胆栓具有清热解毒、软坚化腐、收敛生肌、止痛止血之功能,能抑制肿瘤组织生长,使肿瘤组织退化脱落,改善局部症状,可缓解宫颈水肿,减少或控制出血,抑制局部感染,促进肿瘤溃烂面愈合,便于手术操作,可用于保守治疗机放疗的患者以改善临床症状,减轻痛苦,也可作为术前准备用药,改善手术条件。聂娜等[51]予以大黄芒硝贴敷(大黄细粉100g,芒硝细粉500 充分混合,分别装入两个的棉布袋中封口)治疗宫颈癌根治术后盆腔淋巴囊肿,将药袋置于疼痛处,每次保持2~3 h,两疗程总有效率90.0%。大黄、芒硝合用能利用高渗作用吸取组织中多余的水分,外敷后,可加强局部血流,使毛细血管开放增多,改善微循环促进吸收,达到消肿、止痛、消炎的目的。不仅可以治疗淋巴囊肿,也有利于伤口的愈合,减少伤口硬结、感染的机率。

   (六)针灸治疗

   徐兰风[52][53][54]等大量研究发现艾灸具有调节提高T细胞亚群及其比值、升高免疫调节因子IL2 、IL6 、IL8 ,尤其是IL2,还能提高免疫球蛋白、白细胞、红细胞、血小板及血色素、红细胞免疫粘附功能的作用;艾灸不仅能提高宫颈癌放疗患者血清免疫调节因子白介素 IL2 、IL6 、IL8的含量,具有调节提高机体免疫功能,抗肿瘤免疫作用,而且能减轻放疗对血液系统的损伤,维持白细胞、红细胞及血小板的数量,有效地缓解宫颈癌放疗患者的不良反应,对宫颈癌放疗患者的良好预后有促进作用。艾灸疗法用于肿瘤术后或放、化疗毒副作用的治疗。既可以消除或减轻体虚乏力、饮食不振、或恶心呕吐、泄泻等症状,又能提高机体免疫功能。

   针灸在宫颈癌中主要辅助治疗,放化疗及手术后的并发症,针灸对宫颈癌术后膀胱麻痹的恢复有很大的促进作用[55]。既往报道针刺三阴交穴可引起输尿管蠕动增强。彭海东等[56]观察46 例宫颈癌根治术后尿潴留患者随机分为针灸组和对照组,每组23例。针灸组用电针配合隔姜灸进行治疗,对照组用新斯的明1 mg肌肉注射并配合膀胱功能训练,每天1次,5 d为1个疗程。两组治疗1个疗程后观察疗效。结果针灸组有效率为100.0%,对照组有效率为73.9%,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。认为电针配合隔姜灸是治疗宫颈癌根治术后尿潴留的较佳方法。

   七、最近中药研究,发现中药对放化疗有增敏作用。目前中药对肿瘤放疗的增敏作用被确认。

   研究发现[57,58]Β-榄香烯与化疗药联合使用,可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,和放疗协同,通过抑制VEGF表达,改善肿瘤的形成情况,增强了肿瘤的放射敏感性,对正常细胞具有防护作用。陈芳等[59]研究发现复方苦参注射液对离体人宫颈癌细胞有增殖抑制作用,与药物浓度呈正相关;对离体人宫颈癌细胞有放射增敏作用,药物作用48 h后照射比作用24 h后照射增敏效果更好。王梅等[60]研究发现宫颈癌化疗期间使用黄芪多糖能够增强疗效,减轻毒副作用;耿传营等[61]研究发现射线联合中药单体可有效杀伤宫颈癌(Mel80细胞),抑制Mel80细胞端粒酶活性,调节细胞周期相关基因的表达。端粒酶抑制剂可提高肿瘤细胞对DNA损伤的敏感性,其本身在抑制肿瘤细胞增殖活性的同时,还可通过抑制放射治疗中亚致死损伤的修复反应,造成更多的肿瘤细胞死亡。李杰[42]发现人参皂苷促进肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化,增强化疗药物的敏感性,抑制肿瘤血管形成,提高机体抗肿瘤免疫力以及拮抗肿瘤细胞黏附。黄谟婉[62]研究发现姜黄素可抑制HeLa细胞增殖并诱导其凋亡,认为cytochromeC、caspase-9的表达上调及XIAP的表达下调可能参与凋亡过程。

   八、中药成分对宫颈癌细胞的抑制作用研究:

  宫晓梅等[63]研究发现青蒿素对宫颈癌细胞系HeLa有毒性作用,且有剂量依赖性和时间依赖性,有放射增敏性,能抑制电离辐射诱导的G2期阻滞。高超等[64]研究结果显示,用不同剂量的白花蛇舌草(HD)治疗U14宫颈癌荷瘤鼠后,肿瘤生长均可收到一定程度的抑制,其抑瘤率随HD浓度升高而呈上升趋势,抑瘤率最高可达49.45%,与阳性对照DDP组抑瘤率比较无显著差异,而且实验选择的低、中、高浓度的HD治疗过程中各组荷瘤鼠均未出现明显进食少、行动迟缓等副反应,表明所选HD浓度治疗肿瘤安全,无明显毒副作用。张培影等[65]研究显示白花蛇舌草含药血清对宫颈癌HeLa细胞的增殖起到明显的抑制作用并具有剂量和时间依赖性,随药物剂量的增加,作用时间延长,抑瘤作用增强体内外宫颈癌细胞Ki_67抗原表达的显著抑制提示了白花蛇舌草的抑瘤增殖作用机制。白花蛇舌草水煎液灌胃使荷瘤小鼠瘤体内的肿瘤细胞出现了明显的细胞凋亡,能够明显地抑制肿瘤生长并延长荷瘤动物的生存时间。王灵丽[66]研究发现败酱草总皂苷与CTX有同等抑制U14宫颈癌生长作用,白花败酱总皂苷作用于荷瘤小鼠后,与阴性对照组相比,可降低实体瘤瘤重,延长腹水瘤小鼠生存时间。高艳娥[67]运用不同浓度莪术醇作用于人宫颈癌cAskI细胞后,MTT法检测cAskI细胞的增殖抑制率;流式细胞仪分析细胞周期分布及细胞凋亡率变化;电镜观察肿瘤细胞凋亡的形态学特征。研究证实,不同浓度的莪术醇作用于cAsKl细胞后,cAsKl细胞周期发生了变化,随着莪术醇浓度的增加,cAsKI细胞Go/G1期、s期细胞比例逐渐降低,G2/M期细胞比例逐渐增高,说明莪术醇能引发cAsKI细胞G2:/M期的阻滞,使细胞停止于DNA合成后期及分裂末期,以致细胞不能进入下一个周期,这为其作为肿瘤化疗辅助药物的可能提供了一定的理论依据。由于G2/M亦是放射线照射的最敏感期,而莪术醇可使细胞阻滞于G2/M期,因此莪术醇尚有可能成为放射治疗的增敏剂。也具有明显的诱导细胞凋亡的作用。但目前尚无有关莪术醇与放疗联合应用的报道,需进一步研究。 张文谨等[68]研究证实了复方苦参注射液能够抑制人子宫颈癌HeLa细胞生长,且该作用呈剂量依赖关系;同时,复方苦参注射液在与抗肿瘤药物DDP联合使用时还可增强其抑制肿瘤细胞增殖的作用,表明两者具有联合增效作用,该研究首次证明,ER—a36与子宫颈癌细胞Hela的增殖关系密切,复方苦参注射液具有抑制HeLa细胞雌激素受体ER—a36表达的作用。在复方苦参注射液(包括其组成成分)以及与化疗药物DDP的联合用药各组中,复方苦参注射液与DDP联合用药组对ER—a36表达的抑制作用最强,说明复方苦参注射液对化疗药物的联合增效作用可能是通过ER—a36介导的,抑制ER-a36的表达对子宫颈癌的治疗具有重要意义。郑群芳等[69]研究发现雷公藤甲素显著抑制宫颈癌H e l e 细胞增殖,且具有剂量依赖性。通过流式细胞术检测显示雷公藤甲素可引起H e l e 细胞周期分布的改变,S 期和G 2/ M 期细胞数量明显增加,G 0/G1 期细胞数量显著减少。其中G 1/ S 期、G 2/ M 期的转换是细胞周期中两个决定性的关键点。G2/ M 调定点被认为是肿瘤治疗敏感性的主要决定因素。薤白总皂苷有显著地抑制HeLa细胞增殖和诱导凋亡的作用[70]。研究发现[71,72]鸦胆子油乳在体外能够明显抑制宫颈癌SiHa细胞的增殖,并且随作用时间的延长和药物浓度的增加其抑制作用逐渐增强,具有时间和浓度的依赖性。作用48h后抑制率超过50%,作用72h后抑制率超过80%,其机制可能与诱导细胞凋亡和阻滞细胞于S期有关。苦参碱对人宫颈癌He1a细胞的增殖有抑制作用,并且具有时间和剂量依赖性。可以认为苦参碱可能是通过调节Bcl一2和Bax mRNA 的表达而诱导Hela细胞的凋亡。中药活性分析已经发现苦参碱同时有升高白细胞、增强机体免疫力的作用[73]。
大量研究证实中药单药、复方就宫颈癌的抑制作用,如淫羊藿、夏枯草、天花粉、山豆根、藤梨根、石上柏、斑蝥、半夏、薏苡仁、蜈蚣、水蛭、土荆皮酸、等都有报道其提取物对宫颈癌的抑制作用。

   总结:

   宫颈癌近年由于早期筛查,以及全民卫生意识的提高,发病率较前有所下降,且早期多余中晚期病例,即使近年来对宫颈癌的治疗不断采取新措施,早期治愈率达80%,但中晚期患者五年生存率仍然徘徊在50%左右。我们不得不思考,为甚么五年生存率仍不高?如何延长中晚期患者的生存时间,提高患者的生存质量?由于放化疗的毒副作用大,如消化道反应、免疫力低下、术后并发症等,增加了患者的死亡风险,以及转移复发,或患者难以承受西医综合治疗而终止治疗。那么中医能够辅助西医治疗,增加放化疗的敏感性,预防及治疗放化疗、手术的副反应及并发症,提高患者免疫力,减少转移及复发,提高患者生存质量。从而为继续接受西医综合治疗做准备。目前,我们的内治法辩证论治,方药基本形成了完整的系统,但对于并发症的处理理论需完善,缺乏相应的辨证体系,以及相关的研究。如放射性肠炎,可提早干预,预防,研究仍缺乏多中心大样本研究。但对于外治,虽临床上尚有使用,但研究停滞不前,如对于阴道术后或出血、阴道冲洗、阴道塞药等缺乏研究,需要进一步研究外治的辩证、治则、方药,以及细胞学研究。


    2014/2/11 11:34:48     访问数:671
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