原发性肝癌分子靶向治疗研究进展

   探寻有效的治疗药物及手段在原发性肝癌治疗中具有十分重要的意义。近年来,随着分子生物学技术的不断发展,针对肝癌发病机制、肿瘤进展的基础与临床研究取得了显著进展,新的分子靶向药物不断涌现,包括表皮生长因子受体抑制剂、抗血管生成药物和多激酶抑制剂等,生物靶向治疗已逐渐成为原发性肝癌病人的新选择、新希望。现就其研究进展简要介绍如下。

   多靶点Raf激酶抑制剂

   肿瘤的生长、发展、转移过程中的许多步骤均是由酪氨酸激酶受体激活开始的信号传导途径介导的。多种肿瘤细胞均有Raf/MEK/ERK传导通路上调,通过Ras、Raf、MEK及ERK的特异性级联磷酸化将信号由细胞外传入细胞核。作为Raf激酶的下游底物,激活的MEK可使ERK磷酸化,而ERK通过作用于多种底物可调节细胞功能。临床前研究发现,VEGF、PDGF-β、表皮生长因子(EGF)及转化生长因子-α(TGF-α)等多种生长因子一旦与其同源受体结合以后,即可通过受体酪氨酸激酶自体磷酸化的方式激活Raf/MEK/ERK通路。该通路被过度激活,细胞增殖加速与细胞生存期延长便可导致肿瘤的形成及发展。[1]

   Raf激酶有3个同工酶,分别为A-Raf、B-Raf与Raf1(又名C-Raf),它们均与细胞增殖、分化、生存、附着及血管生成的调节密切相关。其中,Raf1在大多数人体组织中表达,很可能通过调节细胞凋亡的相关因子来抑制细胞凋亡,因此在肿瘤形成及发展中具重要意义,Raf1主要存在于富含血管的实体肿瘤(如肝细胞癌)。[2]

   临床前试验结果显示,首个主要针对Raf激酶多靶点药物——索拉非尼(BAY43-9006,sorafenib)不但可阻断Raf/MEK/ERK通路介导的信号传导,还能够抑制多种受体酪氨酸激酶,其中包括与促新生血管有关的VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β及与肿瘤生长相关的c-kit与Flt-3等。多项临床研究结果显示,索拉非尼具有较为广谱的抗肿瘤作用,可阻断肝癌细胞内的Raf/MEK/ERK通路,抑制肝癌细胞的新生血管生成并诱导细胞凋亡。

   Abou-Alfa等的Ⅱ期临床试验,用索拉非尼单药(400 mg,bid)治疗了137例无法手术切除的进展期肝细胞癌患者。结果显示,分别有2.2%与5.8%的患者经治疗后病情获部分或轻微缓解;33.6%的患者疾病稳定≥16周;患者的中位疾病无进展时间(TTP)与总生存期(OS)分别为4.2个月与9.2个月;Ⅲ/Ⅳ度不良反应主要包括疲乏(9.5%)、腹泻(8.0%)与手足综合征(5.1%)。该试验还发现,治疗前肿瘤表达高水平pERK者的TTP较长,提示pERK可能是索拉非尼治疗有效的一种生物标志物。相比以往针对肝细胞癌的细胞毒药物试验,该项Ⅱ期试验中的患者生存数据可比性较好。虽然患者入组可能存在选择性偏倚,但该试验的大样本量增加了试验结果的可靠性。[3]

   鉴于上述Ⅱ期临床试验结果,展开了数项Ⅲ期随机临床试验。其中,SHARP研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究,共纳入602例患者,按1:1比例随机分为索拉非尼400mg,2/日组(n=299)或安慰剂组(n=303)。患者分层:大血管侵润(MVI)(门静脉)和(或)肝外转移(EHS),ECOG 体能状况评分以及地域。研究结果显示,索拉非尼显著延长晚期肝细胞肝癌患者的总生存期(OS)(10.7个月对7.9个月,HR:0.69,P<0.001)及疾病进展时间(TTP)(5.5个月对2.8个月,HR:0.58,P<0.001)。[4]

   Cheng A等在亚太地区(包括中国大陆、中国台湾和韩国)进行了一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究(Oriental研究),结果显示,两组患者的基线特征具有可比性。索拉非尼组患者的OS为6.5个月,相比安慰剂组4.2个月有显著延长(HR:0.68,P=0.014);索拉非尼组患者的TTP较安慰剂组显著延长1倍,分别为2.8个月和1.4个月,(HR:0.57,P<0.001);两组的TTP相似,分别为3.5个月和3.4个月。根据RECIST评估,索拉非尼组和安慰剂组的客观缓解率(ORR)分别为3%和1%,DCR分别为35%和16%。两组治疗相关SAE发生率分别为48%和45%,药物相关SAE分别为9%和1%。索拉非尼可以显著延长亚太地区晚期肝细胞肝癌患者的OS和TTP,而且所有亚组患者均显示具有生存获益;索拉非尼不良反应多为轻、中度,耐受性良好。

   抗血管内皮生长因子药物

   原发性肝癌通常是血管丰富的实体肿瘤,Yamaguchi等的一项研究结果显示,肝癌细胞VEGF表达水平常较高,这可能是导致肿瘤组织微血管密度较高的原因。多项临床试验结果表明,肝癌细胞的VEGF表达程度与患者的预后(尤其是生存期)密切相关。因此,VEGF及其受体可能是肝细胞癌的有效治疗靶点。[5]

   贝伐单抗是一种重组人源化抗VEGF的单克隆抗体,通过与循环中VEGF的竞争性结合,阻止VEGF与相应受体结合,进而阻止肿瘤新生血管的发生。另外,贝伐单抗可使肿瘤及其周围组织的血管分布正常化,因此可通过降低肿瘤组织间质压而有利于化疗药物的传递。

   2006年Zhu等一项对30例晚期肝细胞癌患者给予贝伐单抗联合吉西他滨与奥沙利铂(GEMOX-B方案)治疗Ⅱ期临床试验结果显示,入组患者经GEMOX-B方案治疗后缓解率约为20%,另有27%的患者肿瘤稳定,故总有效率约达50%。所有入组患者的中位生存期为9.6个月,中位疾病无进展生存期(PFS)为5.3个月,3个月与6个月时的疾病无进展率分别为70%与48%。GEMOX-B方案治疗后最常见的Ⅲ/Ⅳ度不良反应为疲乏、高血压、白细胞减低及短暂的转氨酶升高。

   Schwartz等2008年报告在一项Ⅱ期临床研究中,应用抗贝伐单抗治疗不能手术的晚期原发性肝癌,取得良好的疗效。所有46例可评价疗效的患者中,6例客观有效(13%; 95% CI, 3% - 23%),65%的患者6个月时无疾病进展。疾病进展中位时间超过6.9个月(95% CI, 6.5 - 9.1 月)。1、2、3年生存率分别为:53%,28%,23%。Ⅲ/Ⅳ度不良反应为:高血压15%,血栓形成6%,Ⅲ度以上出血发生率在11%以上。建议严格筛选患者后进行进一步评价。[6]

    抗表皮生长因子受体药物

   EGFR与相应配体如EGF、TGF-α等结合后,会激活Ras蛋白,并主要通过Ras-Raf-MAPK通路将信号传递至细胞核内,进而抑制肿瘤细胞凋亡、引起肿瘤细胞增殖、增加新生血管生成、促进浸润及肿瘤转移。肝癌细胞EGFR/HER-1与TGF-α的内分泌、自分泌与旁分泌机制与肝癌细胞的增殖相关。最近越来越多的证据已证实,肝癌细胞内普遍存在EGFR的过度表达,这可能是原发性肝癌具有侵袭性生长特性的主要原因。[7]

   埃罗替尼是特异的EGFR酪氨酸激酶三磷酸腺苷竞争性抑制剂,近期两项临床试验结果初步证实了埃罗替尼对晚期原发性肝细胞癌的疗效。Philip等的Ⅱ期临床试验中,38例无法手术的晚期原发性肝细胞癌患者口服埃罗替尼(150 mg/d)。结果显示,38例患者接受治疗,3例(8%)获得部分缓解,12例(32%)治疗后经6个月随访肿瘤无进展。[8]Thomas等的Ⅱ期临床试验中,对25例无法手术的晚期肝细胞癌患者给予口服埃罗替尼(150 mg/d)治疗后发现,8例(32%)患者于治疗结束后4个月肿瘤无进展。[9]

   放射免疫靶向药物

   放射免疫治疗是利用特异性抗体作为靶向载体,耦联到放射性核素而形成放射免疫耦联物,注入体内对肿瘤进行的内照射治疗的一种肿瘤治疗手段。近20年以来放射免疫治疗成为原发性肝癌研究的热点课题之一。放射免疫治疗有三大要素,即抗体、放射性核素及保证肿瘤受到足够剂量的照射。当单克隆抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合后,一方面通过ADCC和CDC的细胞溶解效应杀伤肿瘤细胞,另一方面也作为靶向载体、利用所携带的放射性核素对肿瘤细胞进行杀伤。由于放射性核素的射程可达数个毫米,因此用放射性核素标记的单克隆抗体(McAb)不仅可以杀伤McAb所结合的肿瘤细胞,还可以通过旁效应杀伤周围的肿瘤细胞,克服肿瘤抗原表达异质性所造成的盲区,这是其他链接物如毒素、化疗药物无法实现的。目前临床常用的放射性核素是131Ⅰ和125Ⅰ。

   目前常用的、对肝癌具有特异性亲合力的抗肝癌抗体有AFP-McAb、PHC细胞膜抗体、chTNT、HBs-McAb等,将其与偶联物(放射性核素)结合,组装成生物“导弹”,可提高给药后肿瘤局部受照剂量,达到对肿瘤杀伤而对正常组织损伤小的目的。

   陈志南等研究发现HAb18G/CD147可增加基质金属蛋白酶(MMP)的分泌从而促进肝细胞肝癌的侵袭及转移,利卡汀(131Ⅰ-美妥昔单抗注射液)是131I标记的HAb18G/CD147特异性的单克隆抗体F(ab,)2片段,可以靶向性地聚集在肝细胞肝癌组织内直接及通过其交火效应杀死肿瘤细胞有望减少复发、转移。Ⅰ/Ⅱ期研究结果显示注射利卡汀对于肝细胞肝癌患者是安全有效的。[10、11、12]在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中,其临床缓解率为8.2%,临床有效率为27.4%,临床控制率为86.3%;中晚期肝癌患者2年生存率为42.0%,32个月的生存率为31.0%。

   放射免疫治疗采用传统的静脉给药方法时,可能存在以下问题:①标记抗体进入血循环后可被血液稀释、被血中游离抗原中和、进入肝脏被肝细胞代谢分解,因此流经瘤体的放射性标记物不多;②标记抗体难以通过肿瘤血管壁、进入肿瘤组织所需时间长,其免疫活性及放射性活度均会有所损失;③标记抗体易进入机体正常组织,与其它组织形成非特异性结合。故经静脉给药时瘤体内的药物结合量低,仅有0.01%~0.001% ID/g,而如能在体内让McAb有机会与肿瘤直接接触,将会明显提高结合率。因此,近年来多采用局部给药的方法,也有人通过动脉灌注、腔内给药等途径进行治疗。

   总结

   当前,原发性肝癌仍严重地威胁着人类的健康。手术治疗、静脉化疗、动脉灌注栓塞化疗、射频治疗等方法虽然取得了一定的疗效,但各种方法均有其治疗的局限性。近年来,生物治疗,尤其是分子靶向治疗及其衍生出的一系列新型抗肿瘤疗法,在原发性肝癌的多学科综合治疗中占据着越来越重要的地位,许多临床研究的初步结果也已证实了靶向治疗对晚期肝癌的疗效,但由于目前缺乏大样本量随机对照临床试验结果的支持,分子靶向治疗尚不具备作为原发性肝细胞癌常规治疗方案的条件。

   今后,我们还需发现更多新的治疗靶点和开发更多靶点药物;将分子靶向治疗与目前公认较为有效的肝动脉灌注栓塞化疗等其他疗法相结合;将分子靶向治疗药物用于早期原发性肝癌的治疗及维持治疗,以为原发性肝癌患者带来长期高质量生存的曙光。


    2014/2/9 18:41:07     访问数:1032
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