肝癌综合介入治疗的临床研究进展

作者:高嵩[1] 
单位:北京大学肿瘤医院[1]
   肝癌是一种恶性程度很高的肿瘤,大多数病例发现时已无外科手术指征,能够外科手术切除者仅占28%,不能手术切除的中晚期肝癌患者的平均生存期仅3-6个月。肝动脉灌注化疗栓塞(TACE)是公认的肝癌非手术疗法的首选方法,其治疗不能手术切除的中晚期肝癌取得了良好的效果,但TACE治疗后,患者机体免疫功能和肝功能的下降、肿瘤细胞对化疗药物不敏感、耐药以及术后肿瘤侧枝循环的生成等,造成其远期疗效并不理想。由于肝癌特殊的生物学特性及目前对其认识的局限性,任何一种单一治疗模式,包括单纯介入治疗都难以治愈肝癌。提高肝癌总体疗效依赖于综合治疗已成共识。

   综合介入治疗肝癌是指多种介入治疗方法相联合以及介入治疗与肿瘤生物治疗、物理治疗、外科手术治疗等相结合的综合治疗措施。其目的在于发挥各种治疗方法的优势,避免其缺点,协同作用,获得单一治疗方法所无法得到的疗效。现就目前综合介入治疗的临床研究进展作一综述。

   1 肝癌综合介入治疗方法学研究

   1.1肝动脉-门静脉联合栓塞术(TACE+PVEC) 

   经导管肝动脉与门脉联合栓塞术指将导管分别插至载瘤肝动脉和门脉叶(段)分支同时进行栓塞治疗的方法。TACE术后门静脉对肿瘤的血供代偿性增加,使经门静脉介入的化疗药较多的进入肿瘤组织。门脉压力小,速度低,药物局部停留时间延长,有利于杀灭癌细胞。多数学者认为经门脉灌注化疗可预防或减少胃肠道肿瘤外科手术后肝转移的发生率,同时亦直接对肝转移灶进行有效治疗[1]。TACE+PVEC主要适用于以门脉供血为主(肝动脉造影发现为少血性)的转移性肝癌,亦可用于原发性肝癌动脉性化疗引起相应肝动脉闭塞致门脉参与供血增多者。肝癌术前行TAPVE可使载瘤区叶(段)萎缩,非载瘤区肥大,增加了肝储备[2],从而减少外科手术后危及生命的并发症,可提高肝癌广泛切除的安全性。国外有研究报道:肝癌经TACE联合PVEC治疗后,手术切除标本证实主瘤、肝内转移灶及门脉瘤栓的坏死率均高于TACE组。

   1.2 TACE联合PEI治疗

   由于无水乙醇可以破坏肿瘤细胞,同时破坏肿瘤血管并使其闭塞,使得在TACE治疗中因细小分支及侧支循环的存在或因门脉供血而存活或继续进展的肿瘤组织进一步坏死,减少复发的概率。对较大的肝癌,肿瘤组织多为实质性,且癌组织内常有纤维分隔,阻碍了乙醇在肿瘤内弥散,同时富血管大肝癌的血流冲淡乙醇,降低其毒性作用,导致大肝癌单纯应用PEI效果差。联合应用TACE时肿瘤实质组织坏死,而使乙醇易于扩散,导致瘤灶完全或大部分坏死。国内外多组研究表明:TACE联合PEI治疗肝癌在生存期评价方面明显优于单纯TACE或PEI治疗[3-5]。

   1.3 TACE联合微波治疗

   微波治疗(MCT)是利用微波的热效应,使肿瘤组织凝固、变性、坏死、达到原位灭活或局部根治的目的。MCT还可增强机体局部和全身的细胞免疫功能,以进一步消灭肿瘤及残存癌细胞,防止肿瘤复发,这可能是PMCT远期疗效好、复发率低的重要原因[6]。TACE联合热微波消融治疗肝癌有利于发挥各自的优点,增加治疗效果:①在对肿瘤加热时,瘤内及瘤周的血液循环可起到冷却作用,TACE可以减少肝癌组织的血供,减少或消除这种冷却作用,增加肿瘤热消融的坏死体积;②热效应可以增加肿瘤组织对化疗药物的摄取,延长药物在肿瘤组织的停留时间,增加肿瘤组织对药物的敏感性,提高化疗效果;③某些化疗药物如丝裂霉素C、博来霉素、顺铂等可以阻止肿瘤耐热现象的发生,增强微波抗肿瘤的效应。Seki等[7]报道,18例病灶<3 cm的肝癌患者,经TACE联合微波治疗后,发现有17例肿瘤完全坏死,观察期间无复发。

   1.4 TACE联合射频治疗

   由于使用TACE阻断肝动脉血供后影响了血流的热对流,减少组织中热的丢失,并且肿瘤内部的坏死组织和纤维化可能改变了肿瘤组织的热传导性,从而使热量更容易传导[8],因此可使单个电极在单次射频治疗中可产生大于5 cm的凝固性坏死区;对于大于5cm的结节型肝癌TACE联合射频治疗也是很有效的方法;同时,TACE治疗可以减少射频治疗时针道播种转移的风险[8]。直径3.5-8.5 cm的肝癌结节在阻断肿瘤动脉血供后可经1次或2次RFA治疗后获得较彻底的消融。Rossl等[9]对无法切除的62例肝癌患者采用气囊导管或明胶海绵阻断肿瘤动脉血供后再进行射频消融治疗,1年生存率达87%,无严重并发症。Yamasaki等[10,11]用球囊阻断肝动脉后行RFA治疗肝肿瘤获得了比单用RFA更大的凝固性坏死体积。有学者对超过3.5 cm或紧邻肝静脉、门静脉支的肝脏肿瘤进行射频消融治疗时采用球囊暂时阻断肝静脉或节段性门静脉支的方法取得满意疗效[12]。Yamakado等[8]研究显示TACE联合射频治疗一年生存期为98%,肿瘤直径3cm以下者一年生存期为100%,大于3cm者为96.4%。对于较大的非结节型肝癌,两种治疗的联合仍有待于进一步研究。

    1.5 TACE联合氩氦刀治疗

    氩氦刀是近年出现的治疗肿瘤的新技术,通过快速冷冻和热融来破坏肿瘤组织。冷冻同时还可促使机体免疫功能的恢复,增强机体对肿瘤组织的杀伤力。其不足是大于3cm的肿瘤结节边缘,肿瘤细胞难以完全坏死;靠近肝门区的肿块,穿刺及冷冻需避免损伤大动脉、静脉及肝内大胆管;多点冷冻时可引起肝内出血;较大范围的冷冻治疗,可加重肝硬化病人的肝功能损害[13]。有研究表明:TACE联合氩氦刀治疗可以互相弥补各自的不足,由于TACE后肿瘤多处小血管闭塞,冷冻可使肿瘤组织坏死明显提高;而对碘油稀疏、缺损区肿瘤组织的冷冻,可弥补TACE的不足。Clavien PA [14] 等研究认为:在肝癌的介入治疗中,TACE联合氩氦刀的效率优于单纯TACE。

   1.6 肝癌介入治疗后Ⅱ期手术

   一般术后TACE多认为有效,然而就可切除性肝癌而言,对于术前TACE是否能延长生存率及其价值的评价褒贬不一,多数学者[15,16]认为,在一定条件下采取两者联合治疗能有效抑制肝肿瘤生长,提高生存率。应严格掌握手术适应证,有以下情况者不宜行Ⅱ期外科手术切除:①肝动脉造影及CT片除显示主瘤灶之外,还有数个子结节且难以切除者;②瘤体直径>5cm,仅能作姑息性手术切除者;③门静脉主干或大分支,或肝静脉大支内有癌栓者;④已有肝外转移者;⑤严重肝硬化者。

   1.7 介入联合免疫治疗

   免疫治疗主要包括肿瘤细胞因子免疫疗法(如IL-2/IL-12、TNF、IFN)、肿瘤过继免疫治疗(如LAK、TIL、CTL)、肿瘤主动免疫治疗(如OK-432)。单纯使用免疫制剂的毒副反应较大,限制了临床有效剂量的使用。介入免疫联合治疗,如细胞因子免疫治疗、过继免疫治疗、主动免疫治疗与TACE或瘤体内注射法联合运用,或可直接杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤细胞增长,减轻瘤负荷;或可增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤活性和某些化疗药物的抗癌效应,产生协同效应;或可在肿瘤局部刺激特异性抗肿瘤免疫应答,提高肝癌患者的免疫功能,并克服化疗栓塞使肿瘤患者免疫力更加低下的副作用,从而提高疗效,延长患者的生存期[17]。于志坚等[18]报道肝动脉灌注IL-2 、IFN联合TACE治疗手术不能切除的中晚期肝癌86例,结果完全缓解1例,部分缓解率达55.8%,优于单纯TACE组的32.1%。

   1.8 介入联合基因治疗 

   介入放射学技术是一种理想的、微创的、易操作的基因施放方法,采用经皮穿刺注射和血管内介入导管技术可成功地完成重组基因的体内定向施放。用于基因转导的理想导管应能将携带目的基因的载体投放到准确的部位,使基因转染仅限于所关心的组织细胞内,最大限度减少载体随血流流入远端部位,以减轻基因治疗的系统性副作用,被覆水凝胶的双球囊穿刺导管已成功应用于目的基因的施放[19]。在影像学方法引导下,通过经皮穿刺将目的基因直接导入肿瘤局部,具有导向可靠、操作简便和直观的优点,可使全部肿瘤细胞均有被转染的机会;而经肝动脉插管注入目的基因,则可使目的基因在靶器官相对定向地表达,能够增强目的基因的治疗作用及肿瘤细胞对药物的敏感性,并最大限度地减少其副作用[20]。

    1.9 TACE联合抗血管生成治疗

   研究结果显示[21],HCC患者血清中VEGF含量明显高于健康人群,介入治疗后HCC患者血清VEGF含量明显高于治疗前,高转移复发倾向组HCC患者血清VEGF含量也明显高于低转移复发倾向组,因而提示介入治疗后HCC患者血清VEGF水平与肿瘤复发转移密切相关。抗肿瘤血管生成治疗具有抑制肿瘤内皮细胞的生长和侧枝循环的生成、所需药量较小、特异性良好、毒副作用少、不易产生耐药等特点[22]。但是抗肿瘤血管生成治疗对已经存在的肿瘤血管无抑制作用,并不能使肿瘤缩小,而与TACE联合应用则具有强大的抗癌优势。一方面能利用化学药物直接抑制和杀死肿瘤细胞,栓塞肿瘤血管,以使肿瘤缺血坏死,肿瘤缩小;另一方面抗血管生成治疗可以减少肿瘤新生血供和抑制肿瘤侧枝循环生成减少肿瘤的复发和转移[23]。

    TACE联合高强度聚焦超声(HIFU)

    TACE联合HIFU治疗能起到协同增效作用,在TACE中断肿瘤中心血供的基础上,HIFU同时作用在肿瘤中心和周边,从而造成全部瘤细胞的死亡。同时,HIFU还能激发碘油产生高温而在局部达到破坏治疗目的[24]。已有研究结果初步显示,TACE联合HIFU治疗肝癌近期临床疗效是明显的[25]。

   1.11 TACE联合三维适型放射治疗(3-DCRT)

   由于肝脏的放射耐受性差(全肝照射耐受剂量<35Cy),在既往的肝癌治疗中很少使用放射治疗。近十年来,随着影像学的发展,尤其是3-DCRT的应用,现在多项临床研究已证实了其治疗肝癌是安全而有效的[26]。3DCRT与TACE相结合,能够克服TACE的缺点,利用3-DCRT精确定位、精确摆位、精确治疗的优势,对栓塞效果不理想的和(或)肿瘤边缘实施进一步的治疗,已有文献报导取得了较好的疗效[27,28]。

   1.12 介入导向疗法

   导向疗法是利用有一定特异性的载体(包括铁蛋白抗体、甲胎蛋白抗体、抗人肝细胞癌抗体、抗乙型肝炎表面抗原抗体、碘化油和非抗体类如非降解玻璃微球等),把药物(如表阿霉素或生物反应调节剂)或其它杀伤肿瘤的物质(如放射性核素)选择性地运送到肿瘤部位,以提高治疗效果的一种治疗方法。采取介入方法即经肝动脉给药有其巨大优势,既可减少或避免生物导向免疫治疗中存在的三大问题,即稀释、生理屏障和非特导性吸收,又可增加肝癌局部的药物浓度,提高癌/肝比,减少全身的毒副反应。通过多种单克隆抗体混合使用以及利用核素弹头减少抗原表达异质性的影响,并增加局部化疗药物浓度,对清除肝癌亚临床灶,减少肿瘤复发和转移,具有广阔的前景。

   1.13 TACE联合激光治疗

   在B超引导下经皮穿刺瘤内插入低功率导光纤维是近年激光治疗肿瘤研究的一大进展,利用激光的热效应、压力效应和电磁场效应,可使受热区中央温度达60℃以上使肝癌凝固坏死。TACE联合激光治疗是姑息治疗大肝癌的有效手段,激光治疗可对栓塞效果不理想的肿瘤边缘实施进一步的治疗,并且可减少治疗次数。Pacella等[29]报道TACE联合经皮激光治疗30例肝癌显示,90%(27/30例)肝癌坏死,93 %(25/27例)CT显示肝癌缩小或稳定,治疗前AFP升高病例术后均降为正常,1年、2年、3年局部复发率为7%。小肝癌组100 %(15/15例)完全坏死,无局部复发,1年、2年、3年累计生存率分别为92%、68 % 、40%。

   2 肝癌及其合并症的综合介入治疗

   2.1肝癌合并梗阻性黄疸
   治疗可先行经皮穿刺肝脏胆道减压引流术(PTCD),或置放胆道内支架于梗阻部位,使胆汁引流通畅,两周后再行选择性动脉灌注化疗或栓塞,称之为“双介入”治疗。

   2.2肝癌伴脾亢

   由于肝癌多在肝硬化基础上发生,肝硬化引起的脾大脾功能亢进使患者的免疫机能进一步减弱,且脾亢所致的白细胞减少也常影响化疗药物的使用。对肝癌合并肝硬化脾亢的患者,仅对肝癌本身的治疗是不够的,可在TACE的同时行部分性脾栓塞(PSE)治疗。部分性脾栓塞是对肝癌并脾亢的有效支持治疗,能减轻门静脉高压,减少消化道出血的发生率,使白细胞、血小板升高,提高免疫力。

   2.3肝癌伴门脉癌栓

   门脉癌栓是肝癌转移的主要原因,同时还可引起门静脉高压而致急性上消化道大出血。由于门静脉癌栓接受肝动脉供血,也接受胆管周围毛细血管丛动脉供血,当肝动脉被阻断后可由门静脉供血。因此多数患者单纯TACE对门静脉癌栓的治疗效果不佳。肝癌伴门脉癌栓的治疗主要有:门静脉插管化疗;门静脉内支架成形;B超引导下门静脉癌栓无水酒精注射治疗,可使癌栓产生化学性的凝固坏死,经数次治疗后部分患者癌栓明显缩小甚至消失。以上方法与TACE联合使用可提高肝癌伴门脉癌栓患者的预后。 

   2.4肝癌伴肝动脉-肝静脉分流(AHVS)

   肝癌伴AHVS并不是栓塞治疗的绝对禁忌症,动脉造影后如发现肝动脉肝静脉瘘应采用  PEI联合TACE治疗,于瘘口附近注射无水酒精消融,闭塞瘘口后行TACE治疗。也有学者认为明确瘘口者可行超选择至瘘口处,选用适当弹簧圈封堵;无明确瘘口者,以直径12mm的明胶海绵栓塞,然后再进行栓塞治疗。

   2.5肝癌伴肝动脉-门静脉分流(AHPS)

   目前认为AHPS是自然通道的异常扩大或交通,是病理生理情况下代偿功能的表现,不应视之为介入禁忌症;更不应视为肿瘤直接侵蚀血管壁形成的动静脉瘘,相反对AHPS栓塞可以在一定程度和时间内闭塞分流,缓解门脉高压,防止肝癌上消化道出血和改善肝功能。发现AHPS应用超选择导管超越瘘口行病灶TACE。TACE完成后再退管至瘘口附近,用带毛钢圈栓塞瘘口[30]。

   2.6肝癌合并布加综合征

   布加综合征可由于肝脏淤血加重肝功恶化,进而影响肝癌介入治疗的疗效。目前认为:若血管腔狭窄<50%,则按常规化疗、栓塞。若狭窄>50%,则应于狭窄部位置放金属内支架,保持下腔静脉的畅通,同时行TACE。

   2.7肝癌伴门静脉高压

   肝癌由于肝硬化病变,或肿瘤所致肝动脉门静脉瘘、门静脉癌栓堵塞,均可发生门静脉高压,甚至出现消化道大出血。如肝癌病灶不在穿刺道上,可行TIPS或PTPE以减轻门静脉压力,防止静脉曲张破裂出血。行PSE也可减轻门静脉高压。

   2.8肝癌合并胆汁瘤 

   胆汁瘤系栓塞化疗或PEI引起癌旁胆管壁坏死,胆汁外溢,被包裹形成假性囊肿所致。此囊肿可压迫肝内胆管导致阻塞性黄疸。陈晓明等[31]使用经置管引流后行PEI,取得了较好的临床效果。

   2.9肝癌伴肺转移

   对于肝癌伴肺转移者,仍应把治疗重点放在肝脏,同时处理肺部转移灶。若肺部病灶数目﹤3个,多采用一次性支气管动脉或/和肺动脉灌注化疗,亦可用微导管超选择至支气管动脉2-3级分支,谨慎地用碘油乳剂栓塞。若肺部病灶数目>3个,则可经皮穿刺右锁骨下静脉,留置导管于肺总动脉,外接药盒连续灌注化疗。

   3 肝癌综合介入治疗中存在的问题及展望

   目前,国内外综合介入治疗肝癌的方式虽然多种多样,但普遍存在着盲目性较大、因各单位研究方法和实验条件不一而致研究结果不一、临床研究大多为回顾性研究而非前瞻性研究等问题。因此,综合介入治疗肝癌方案的优化以及前瞻性的基础实验研究显得尤为重要。综合介入治疗肝癌将是一个长期的方向,随着科技的发展、人们观念的更新、治疗学上的革命,合理而有计划的综合序贯治疗模式终将取代传统的单一治疗模式。


    2014/2/1 21:07:01     访问数:446
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