肝癌的治疗及肝脏移植

   原发性肝癌是严重威胁我国人民身体健康的恶性肿瘤之一,我国是肝癌高发区,1985年全世界31.5万肝癌患者中有13.8万发生在中国,占43.7%。近年来我国的肝癌发病率仍有逐渐上升的趋势,年龄标化的肝癌发病率达31.7人/10万人/年。我国东南沿海地区为肝癌高发区,著名的肝癌高发地区(死亡率大于30/10万人)有:广西扶绥县、江苏启东县、浙江嵊泗县和福建同安县。肝癌也是恶性程度高、预后很差的一种肿瘤。1995年卫生部统计,九十年代初期我国居民因肝癌死亡人数为20.40人/10万人/年,居恶性肿瘤死亡率的第二位。在城市仅次于肺癌,在农村则次于胃癌。肝癌可见于各年龄段,肝癌死亡率越高的地区,发病年龄越低。在高发区,男女发病率之比为3~4:1,而低发地区则为1~2:1

   肝癌是严重危及健康和生命的恶性肿瘤。严格地讲,目前还没有一种治疗方法有绝对的把握治愈各类肝癌。治疗肝癌的方法很多,要让患者从中选择出最适宜自己的方法是不现实的,就是让一些非肝脏疾病专业的医生做此决定也会有所偏差。所以,了解各种治疗方法的适应症,对作出正确的判断十分必要。

   肝癌的预后很差,超过94%的病人最终死于本病。[1] 我国的肝癌病人确诊时大多为中晚期,整体预后很差,其总的中位生存期仅为3-6个月。Lee[2]等报道确诊的肝癌患者未经治疗的平均存活期为1-4个月。法国学者Borie[3] 等报道1007例肝癌患者5年总存活率不超过9%,手术切除率10%-31%,术后5年存活率29%-39%。西方国家有乙型肝炎感染或合并肝硬化的肝癌患者较少,手术切除术后5年存活率报道为27-49%;[4,5,6]东方国家患者因多合并有肝炎后肝硬化,因此手术切除后5年存活率较西方国家低,不同学者报道为10.7%-39%。[7,8,9,10]

   尽管肝癌的整体疗效不佳,但近年来,由于重视了小肝癌以及亚临床肝癌的早期发现和治疗,在我国一些大型的肝癌治疗中心,原发性肝癌的外科治疗效果有了明显提高。吴孟超[11]等总结5524例原发性肝癌的外科治疗,发现由于重视了小肝癌以及亚临床肝癌的早期诊断,肝癌手术后的五年生存率可高达48.6%;杨秉辉[12]报道3250例患者中早期肝癌病人手术切除术后5年存活率更高达59.1%。另外汤钊猷[13]等还有十年生存率高达29.2%的报道。但是,能做肝切除的患者只占全部肝癌患者的30%左右,另外的绝大多数患者并没有手术机会,主要原因有肝脏储备功能太差、肿瘤已侵犯主要血管无法切除或位置特殊切除困难等。

   在20世纪90年代之前,肝切除一直被公认为是肝癌的最好治疗方法,也是肝癌得到根治的希望。事实上,肝切除+区域性化疗也确实取得了不错的疗效。小肝癌的5年平均生存率接近50%。近年来,一些新的治疗方法,如微波固化、射频消融、高能聚焦超声、放射性聚焦刀、酒精注射、放射性粒子植入、冷冻治疗等的问世,为那些不能做切除手术的肝癌患者带来了新的希望。这些方法创伤较小,操作简单,风险较低,不失为一种选择。特别是射频消融术在不能切除的小肝癌、肿瘤切除术后复发的小肝癌以及肝癌患者在等待肝移植期间的治疗上发挥着愈来愈多的作用。在小肝癌的初次治疗方面,射频消融术达到了与手术切除相似的结果。[14,15] 但由于肝癌发生的土壤肝硬化这一病变没有得到彻底根除,所以肿瘤复发率较高,其远期疗效尚有待进一步观察。

   肝移植技术的兴起,给肝脏外科理念带来了革命性的变化,肝移植不仅可以切除肿瘤,更重要的是同时去除了整个病肝,消灭了肝癌发生的"土壤—硬化的肝脏",移植的新肝解除了肝储备功能不全的后顾之忧。同时也使那些因为肝功能不良而无法手术的肝癌患者获得了根治的机会。肝移植治疗肝硬化合并小肝癌已取得了令人满意的效果,并得到了国内外专家的一致认同,其术后5年生存率已达80%。[16]根据中国肝移植注册登记系统显示的数据,我国肝移植治疗肝硬化合并小肝癌5年生存率也已达70%左右,明显高于手术切除组。吴孟超[11]总结其单中心5524例原发性肝癌的外科治疗时发现,到上世纪末肝癌外科治疗取得较大进展,术后5年存活率由20%提高到50%,但近10年手术切除后5年存活率没能获得进一步的提高,原因就是原有的手术切除方法无法降低肿瘤的复发率,无法消灭肝癌发生的"土壤—硬化的肝脏"。研究表明,硬化肝脏内肝细胞的不典型增生是弥漫存在的,肝癌生长具有多中心的特点,同时由于门静脉高压的存在和硬化肝脏储备功能不良,肝切除的范围受到明显限制,因此肝部分切除术常常不能有效地完全清除肿瘤,而全部切除病变肝脏的肝移植则更有助于彻底清除肿瘤和减少复发。
   肝移植治疗肝癌走过了漫长的路程。从理论上来讲,肝移植不仅全部切除了肝脏肿瘤及潜在的多中心子灶,还切除了病变的肝脏,预防了肝癌的复发。但是,早期的肝移植几乎都用于晚期肝癌患者,肝移植治疗肝癌的总体疗效让人沮丧,患者5年生存率不足20%,使肝癌从最初作为肝移植的主要适应证,到一度被认为是肝移植的相对禁忌证。九十年代以来欧美部分移植中心的肝癌受体比例有所上升,主要与肝癌肿瘤生物学的研究进展和肝移植疗效的提高有关。全球各肝移植中心的研究结果都比较一致地肯定了肝移植治疗早期肝癌的良好疗效,肝移植治疗肝癌在理论上和实践中给我们带来了光明的前景,但其适应症应严格掌握,并非每一个肝癌患者都适应做肝移植。现在的关键问题是如何定义早期肝癌。虽然大家都认为肿瘤的大小、数量、分级、血管浸润程度及有无肝外淋巴结转移与移植术后的生存率及肿瘤复发率密切相关,但就具体标准而言仍有细小的差别。1996年,Mazzaferro等[17]推荐了米兰标准:单个肿瘤直径≤5 cm或多发肿瘤少于3个且最大直径≤3 cm,无大血管浸润,无淋巴结或肝外转移。这个标准的优点是疗效肯定,5年生存率在75%以上,复发率小于10%,仅需考虑肿瘤的大小和数量,便于临床操作。缺点是过于严格,一部分可能治愈的患者被排除在外,因此美国加州旧金山大学(UCSF)的 Yao 等[18]提出了新的标准:①单个肿瘤直径不超过6.5cm,或肿瘤数目不超过3个,最大直径不超过4.5cm,总的肿瘤 直径不超过8cm; ②不伴有血管及淋巴结的侵犯。该标准放宽了肝癌肝移植到适应症,而移植术后5年存活率并未降低。Duffy[19]等最近就UCLA肝脏移植中心1984年2006年467例肝癌肝移植患者随访发现符合米兰标准和符合UCSF标准的5年存活率无统计学差异。

    但目前大家所公认的几个肝癌肝移植的标准均对肿瘤生物学特征考虑不足,如血管侵犯、淋巴转移、肿瘤分级和肿瘤标志物等。最近Toso等[20]回顾分析了6478例成人肝癌肝移植患者的预后,发现术前肿瘤的体积及甲胎球蛋白水平才是影响预后的最重要因素。(total tumor volume :TTV > 115 cm3 or AFP > 400 ng/mL)
但在实践中,如日本京都标准等都要放得宽一些,也同样取得了较好的效果。结合我国情况,我们认为,没有肝外转移,没有癌栓形成,没有大血管的侵犯是肝癌肝移植的底线。而术前处理、手术操作、术中预防、免疫抑制剂的合理应用,术后化疗等措施也对肝癌肝移植的预后产生重要的影响。

   肝脏移植对于肝癌患者来讲可能是最佳治疗方案,但是由于供体的短缺,使很多患者无法及时得到救治。所以移植前的治疗也非常重要。有文献报道移植前的肝脏肿瘤切除术不影响移植术后的存活率。移植术前的治疗还包括肝动脉栓塞化疗术、射频消融术等,也取得较好结果。[22] Poon等[23]报道肝癌切除术后复发的患者中有80%的患者有机会实施肝移植。当然也有报道肝脏肿瘤切除术后行肝移植患者围手术期死亡率明显高于无切除史行肝移植的患者。[24] 有腹部手术史的患者在行肝脏移植前进行充分的术前准备、术者熟悉的解剖以及精细的操作可能是降低围手术期死亡率的保障。

   对于弥漫性肝癌或门静脉分支已有癌栓的患者,若肝功能良好,可以考虑导管栓塞化疗或选用分子靶向药物索拉菲尼,[25,26] 而肝功能不良患者只能选择支持治疗或免疫治疗。




    2014/2/1 10:11:44     访问数:488
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