肝癌复发转移的相关因素和临床诊治

    原发性肝癌(以下简称肝癌)是常见的恶性肿瘤之一,在我国是第三大恶性肿瘤,发病率逐年上升。近十几年来肝癌的临床诊治技术发展迅速,各种现代影像技术的运用,外科技术的提高,非手术局部治疗的进步和围手术期处理的完善,早期肝癌的肝移植和中医治疗等方面的发展,都使肝癌术后的近期疗效明显改善。但术后的高复发率严重影响其手术的远期疗效。故探讨如何进一步认识肝癌复发转移的相关因素,发现新的、更为特异诊断早期复发转移的指标,以及针对肝癌的复发转移给予适当治疗来提高肝癌的远期疗效,成为目前临床上重要的研究课题。 

   1. 肝癌根治性手术切除后复发转移的发生率及相关因素

   肝癌的复发分为肝内复发和肝外转移。前者又分单发、多发或 肝内弥漫性播散;后者是指肝癌原发病灶的远处播散,亦可同时兼有肝内复发和远处转移。近期(3a内)复发多为原发灶播散,而晚期多为肝癌多中心发生,预后较前者好。

   文献报道,复发率以术后2a内最高,为62%-82%。因此术后2a是“肝癌复发的高危险期”。肝癌复发转移的部位90%在肝脏,10%在肺脏。也可发生在骨骼、胸、腹腔、软组织、脑和纵隔等处。有2处同时复发者约占10%(1)。有人报道3例肝癌切除术后在切口及引流管处皮肤种植(2)。上海医科大学肝癌研究所统计1650例肝癌根治性切除术后5a复发率为61.5%,小肝癌(<5cm)为43.5%。危险因素有:高r-GT, 有症状病人,伴大结节肝硬化,有门静脉癌栓等(3)。吴孟超等报道1243例的肝癌根治性切除术后5a复发率为72.3%,小肝癌为35.4%(4)。 肝癌根治性切除术后复发的主要原因有以下几种:①肝癌切除不彻底,残癌术后继续生长;②术前肝癌已侵犯肝静脉或门静脉形成癌栓或肝内的早期转移灶已存在;③多中心性发生的原发性肝癌;④新生肝癌灶,部分病人可能由于某种致癌机制的作用,有产生新发癌灶的可能,即使行根治性切除,仍难避免肿瘤产生(1)。Lise总结100例肝切除术肝癌患者的随访资料,5a复发率为56.2%,5a生存率为38%,5a无瘤生存率(DFS)为26%。与无瘤生存相关的独立因素分别为:Child分级(所有Child B级均复发),肝功能指标,AFP浓度,肝内瘤结节的数目,手术切除范围,术前化疗药物栓塞治疗,手术技巧和经验等。与生存率相关的独立因素为Child分级和手术切除范围。结论为:肝功能正常的肝癌患者术后都有较长的无瘤生存期。肝功能不良或切除范围不充分的肝癌患者,复发是必然发生的。虽然术前化疗药物栓塞治疗能明显延长无瘤生存期,但也可以增加肝功能不良患者术后肝功能衰竭的危险(5)。

   值得一提的是肝癌的生物学特性仍为影响肝癌预后(主要为复发)的最主要因素:其中多个肿瘤、无包膜者、有癌栓、异倍体肝癌、增殖细胞核抗原高表达的患者,预后较差(8)。另一重要因素是肝癌的多中心发生。近年采用HBV—DNA整合 和P53基因型等方法研究肝癌复发的起源,证实复发既有单中心发生,也有多中心发生,远期复发者常为多中心发生(9)。

  2. 肝癌复发转移的早期发现

关于肝癌的亚临床期复发的早期发现,术后定期、长期随访是1个重要环节。针对AFP阳性肝癌患者,术后通过AFP的监测及B超定位诊断能够较及时发现复发病灶。应注意的是原发性肝癌AFP检测阴性率高达30%~40%,而且治疗前AFP的检测水平并不能预测肝癌切除术后复发、转移的危险性。若能依靠一种或几种生物学指标在治疗前筛选出复发、转移的高危对象,对于制定临床个体化治疗方案及指导随诊将大有益处。

   近几年,随着对肝癌切除后复发转移的机制研究的不断深入,发现了一些与肝癌术后转移复发相关的指标。①端粒酶活性:ohta报道29例肝癌癌组织端粒酶活性阳性率为95.8%。手术切除的癌旁肝组织端粒酶活性阳性率为36.8%,其中71%的患者在术后半年出现复发。故癌旁肝组织中端粒酶活性可作为预测术后复发的有用指标之一(10)。Sinda随访20例肝癌肝切除患者,其中早期肝内复发的9例患者端粒酶活性定量值为36.4+/-27.8,远远高于无复发的11例患者9.84+/-7.65。说明量化的端粒酶活性值能够作为监测肝癌早期复发转移的指标(12)。②炎细胞浸润:Wada从临床病理角度研究原发性肝癌伴炎性细胞浸润与预后的关系。实验组为11例HBsAg(-) , HCvAb(+)原发性肝癌,癌组织伴明显的炎性细胞浸润;对照组为152例HBsAg(-),HCvAb(+)原发性肝癌 ,无炎性细胞浸润;作为该组对照的是一组单纯HCvAg(+)的116例原发性肝癌患者。5a复发率分别为9.1%、47.7%、47.5% ,5a生存率为100%、65.1%和68.1% ,合并肝硬化分别为54.5%、77.0%和78.4%,侵犯门静脉分别为9.1%、35.5%、29.3%。结论为:伴炎性细胞浸润的原发性肝癌预后较好(12)。③周期调节蛋白Cyclin A的高表达:Chao发现31例肝癌患者中Cyclin A高表达占39% (12/31),Cyclin A高表达与AFP的升高具显著相关性。Cyclin A高表达患者平均无瘤生存期6个月,而缺乏Cyclin A高表达患者平均无瘤生存期为29个月。说明Cyclin A的高表达相对于肿瘤复发是一个独立的预后因素(13)。④ 染色体杂合性的缺失(LOH):Nakamori随访54例行肝切除术患者3a,选择13个与六条染色体臂1p, 4q, 8p, 16q和17p相对应的微卫星位点进行分析,发现13q杂合性丢失的肝癌患者均有一个较短无瘤生存期。低DFS与肿瘤生长侵袭和病理TNM分期显著相关,而与其他方面如肝硬化、肝炎病毒感染、AFP的高水平、组织学类型无显著相关性。13q杂合性的丢失可以作为监测肝癌术后肿瘤早期复发的指标,为高危对象的术后随访提供更多的正确信息(14)。⑤ 循环血中AFP mRNA:循环血中AFP mRNA可作为检测循环血中是否存在癌细胞的有用指标,运用RT-PCR技术检测肝癌患者]外周血中AFP mRNA, 阳性率达53.8%。因此在决定治疗方案之前就能检测血循环中是否存在播散的肝癌细胞即微小转移。外周血AFP mRNA阳性率与肝癌临床分期及肝癌术后复发显著相关,肝癌患者术后复发外周血AFP mRNA的表达可达到100%。因此外周血AFP mRNA的表达可作为判断复发、转移风险的生物学指标(15)。(7)基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达:在肿瘤侵袭转移过程中,瘤细胞都要突破细胞外基质及基底膜等屏障,MMP-9可降解细胞外基质,因而MMP高表达者侵袭转移能力较强。研究显示肝癌组织中的MMP-9高表达及血浆MMP-9高含量的患者多数都有门静脉癌栓或肝内转移(16-17)。(8) 血管内皮生长因子(VEGF):VEGF被认为是目前发现的作用最强、特异性最高的血管生长因子之一,VEGF的高表达和肝癌的复发转移密切相关。研究显示,复发、转移组VEGF表达阳性率86.2%,显著高于无转移复发组(18)。

   3. 原发性肝癌复发转移的治疗

   3.1 再次手术切除是肝癌复发的首选疗法

   原发性肝癌根治性切除术后复发甚为常见,治疗方法没有统一的规范。传统观念认为,肝癌术后一旦复发,属晚期病例,不宜再次手术。但是临床实践表明,如有计划、有步骤地根据病变复发的部位、大小及全身情况给予适当的检查和不失时机地采取治疗措施,完全有可能获得较为满意的疗效。

  癌复发是肝癌切除术后晚期死亡的主要原因,大肝癌根治性切除后5a复发率为80%,小肝癌亦可达到40%--50%。其中90%以上是肝内复发(1)。再手术切除是肝癌复发治疗的首选方法。吴孟超报道对123例肝内复发癌患者行再切除治疗;二次手术后1、3、5a生存为83.5%,38.2%,19.6%;三次手术后1、3、5a生存率为94.7%,44.9% 和25.0%(19)。Shimada报道312例首次肝切除的肝癌患者和41例复发癌再切除的两组病例,两组的生存率无显著差别,但复发组无瘤生存率明显低于首次肝切除组。指出首次肝切除合并门静脉瘤栓是二次肝切除术后不良预后的独立因素,绝大多数首次肝切除术后的二次复发肿瘤是因为肝内扩散所致,而非多中心发生(20)。Zhou等报道147例亚临床肝内复发癌的再切除,其中71例行减瘤术和二期切除。总结影响肝癌长期生存率的因素为①早期诊断和根治性切除;②局部切除代替肝叶切除;③亚临床复发癌的再切除;④针对其他不能切除肝癌缩小后切除(二期切除)和减瘤术(3)。

   术后肝外复发癌往往在病变生长到一定程度出现症状时,方引起注意,多数就医较晚,故手术疗效不如肝内复发癌。陈汉报道切除30例肝外转移病灶,转移灶出现距首次肝切除时间平均21个月(1月-10a)。首次肝切除术后1、3、5a生 存率分别为89.7%, 61.0%, 32.6%, 二次转移灶切除术后1、3、5a生存率分别为75.4%,29.0%和15.6%。该组病例中以腹腔转移癌(n=15)最多见,而肺转移疗效最好(21)。故肝癌术后出现肝外转移,不应放弃手术切除的机会,切除单发的肝外转移病灶也能达到缓解症状和治愈的目的。肝癌复发灶的再手术切除,是提高肝癌术后远期生存率的有效方法。

   3.2 非手术治疗

   原发性肝癌伴有慢性肝炎、肝硬化、肝功能不良以及多灶病变、血管受侵等原因,使再切除  术在全部肝癌复发的治疗中所占的比例数仍然很低(约25—35%)(22-23)。因此,选择一种既能保护肝功能,又能使局部肿瘤得到治疗的方法是一个值得重视的问题。

Lin指出非手术治疗方法为临床医生制定复发癌治疗方案提供了更大空间。经肝动脉栓塞(TAE)近期疗效不错,但经TAE治疗的远期生存率没有显著提高,而且TAE疗法还受到局部肿瘤浸润、肿瘤低血供状态、太大或太小等因素影响使疗效难以肯定。肝功能差、病灶深藏或多个肝内复发病灶,是TAE治疗的适应症(24)。文献证明即可切除肝癌术前TACE(经导管肝动脉化疗药物栓塞治疗)和切除术后辅助化疗增加术后的复发,降低五年生存率(6-7)。

   吴孟超报道109例肝内复发癌,肿瘤直经为0.7-15.2cm(平均4.6cm),采用经皮酒精注射(PEI)治疗,术后1、3、5a生存率分别为85.9%、44.0%和19.0%。该方法具有副作用小、创伤小、操作简便等优点。PEI是使用最为广泛而且疗效最好的方法;临床验证使用醋酸、OK-432、干扰素和抗肿瘤药物对比进行局部注射治疗,疗效并不优于酒精注射,但是PEI不适用于合并凝血性疾病或腹水的肝癌患者(19)。目前,肝癌的各种非手术治疗方法尚无突破性发展,多种局部治疗方法的联合运用疗效较为乐观。抗血管药物的出现如金属蛋白酶抑制剂和VEGF中和抗体等为肝癌转移复发的治疗提供了新的思路,血管药物的发展前景广阔(25)。另外,天然抗肿瘤物质氧代赖氨酸(OXL)被认为兼有直接抗癌和免疫调节两方面的活性,在肝癌的治疗方面可能有发展潜能(26)。

   总之,针对肝癌根治性切除术后的复发转移,术后抗复发综合治疗、复发灶的早期发现以及复发灶的及时处理是提高远期生存率的3个关键环节(19)。

   原发性肝癌复发转移涉及肝癌单中心和多中心起源,涉及癌基因、生长因子及其受体、肿瘤血管、机体免疫等多方面因素。肝癌复发转移的早期诊断依赖于对肝癌恶性生物学特性的研究;肝癌复发转移的治疗方面,肝脏储备功能对反复、序贯、有创治疗的耐受力是疗效获得的基础。进一步提高肝癌的总体疗效依然依赖对肝癌基础研究的进步。生物治疗是一个重要方面,其中以抗肿瘤血管的治疗更有发展前景。随着对肝癌的生物学特性、临床行为和诊治方法认识,肝癌的预后将得以改善。


    2014/1/24 19:54:05     访问数:484
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