2013欧洲心脏病学会经导管去肾神经术专家共识

作者:储毓舜[1] 田军[1] 
单位:武警后勤学院附属医院[1]
   高血压是世界上最普遍的慢性病之一。曾有预言,未来二十年高达50%的成年人口出现高血压。虽然有许多安全有效的降压药,但是血压控制达标率仍较低。约5-10%高血压患者已经用到三种或三种以上降压药物而血压仍得不到控制,其中包括已经用到最大或最高耐受剂量利尿剂。这些难治性高血压将会增加心血管事件的风险。目前非侵入性的治疗策略主要是生活方式干预和药物治疗,包括盐皮质激素受体拮抗剂。经导管去肾神经支配(Catheter-based Renal Denervation, RDN)为难治性高血压提供了新方法。该技术以减少交感神经活性和去甲肾上腺素外溢来控制难治性高血压。该专家共识总结了欧洲心脏病学会的专家小组意见和欧洲经皮心血管介入协会提供的指导意见,包括选择合适的患者,疗效,安全性,局限性和潜在的新适应症。

1 病理生理学
   难治性高血压的病因是多因素的,大量的证据表明交感神经系统活性在高血压和心血管疾病、慢性肾病和代谢综合征中起关键的作用,交感传入和传出神经纤维,化学和压力感受器神经纤维,在肾动脉外膜内形成网络。肾传入神经连接肾和下丘脑,在肾缺血和局部腺苷浓度高时被激活。肾传入神经促使中枢交感神经的孤束和细胞核产生活性。传出神经支配肾血管、肾小管和肾小球旁含肾素的颗粒细胞,促进钠水潴留,刺激肾素释放,改变肾血流量。这些效应会影响血压的短期和长期调节。肾动脉外膜的便利位置意味着导管可针对性的处理传出和传入神经纤维,从而重新设定肾脏的血压调节。

2 过程和器械
   当前,有五种经欧洲认证的去肾神经操作系统得到应用,分别是美敦力公司Symplicity系统、圣犹达公司EnligHTN系统、Vessix公司V2系统、Covidien公司One Shot系统和Recor公司Paradise系统。Paradise系统通过超声对目标肾交感神经进行处理,而其他多数通过射频消融能量。所有设备通过股动脉入路经皮置入,在透视下送入。首先,肾动脉的解剖结构应该适合手术,比如:肾动脉长度大于20mm,直径大于4mm。如果肾动脉存在显著狭窄、钙化及动脉粥样斑块,可视为手术相对禁忌症。最新发布的资料显示射频消融导致短暂的局部去内皮化、急性细胞肿胀、结缔组织凝结及血栓形成。尽管缺乏对照资料,这些观察资料显示手术期间应该进行抗血小板治疗(乙酰水杨酸250mg静脉以及口服75-100mg/d至消融后四周)。 
  因为交感神经和疼痛纤维的协同定位,在手术进行期间,需要麻醉及镇静(使用咪达唑仑、吗啡、雷米芬太尼、芬太尼、丙泊酚)。手术期间不需要麻醉医师,但在有些国家需要。手术期间需要监测生命体征(血压、心率、氧饱和度)。在有些患者中,射频消融可以导致治疗部位肾动脉水肿和/或痉挛,可以通过动脉内注射硝酸甘油或维拉帕米处理。如果经过处理,血管痉挛在术中持续存在,一般在消融后数小时可消失。手术时间一般在45-60min。
   针对肾动脉去神经治疗,大量新型导管系统及治疗方法不断发展。不仅包括新型射频导管,还有新的治疗方法比如:基于超声能量的导管、冷冻消融技术、放射、局部药物释放、甚至外部应用超声。需要注意的是,以上这些新器械和新方法比如超声或化学去肾神经在推荐应用之前,应该在大量患者及其长期随访中显示安全性和有效性。

3 临床试验
3.1效果
   SYMPLICITY HTN-1和SYMPLICITY HTN-2试验分别对45例和106例难治性高血压去肾神经治疗。基线血压分别为177/100和178/96 mm Hg。已经使用有平均4种或以上的降压药物治疗。肾脏去神经术后一月观察到收缩压和舒张压显著降低(-14/-10 mm Hg, p=0.026),并持续到第24个月(-32/-14 mm Hg, p=0/001)。36个月的长期随访证实持续的血压降低效果为33和19 mm Hg(P <0.0001)。肾脏去神经支配术后24h动态血压监测血压波动减少。随访6个月收缩压下降超过10 mm Hg称为对治疗有反应,84%的患者对治疗有反应。要注意:手术后血压很少立即改变。通常需要数周到数月才会发生明显的血压下降,表明这是一个缓慢渐进的交感神经调节过程。因此,应告知患者和医生手术的直接结果,避免不切实际的期望。此外,重要的是要传达给患者和相关医师,肾脏去神经支配目前设计的目的旨在对常规药物治疗有抵抗的患者进行血压控制。手术不太可能显著降低大多数患者的药物负担和治愈高血压。

3.2 安全性
   Simplicity试验中,研究对象中98%的患者(209中201例)未出现主要并发症。已报道的并发症有:3例出现股动脉假性动脉瘤,7例(13%)患者在介入治疗中出现血管迷走神经性反应,在给与阿托品处理后症状缓解。1例患者出现尿路感染,1例患者出现背部疼痛,1例患者因麻醉评估而延长住院,还有1例患者在导引导管置管时出现肾动脉夹层。对于消融手术和/或导管操作诱导或促进的肾动脉狭窄快速进展尚没有结论。
   有人担忧RDN对肾脏功能的影响。在Symplicity HTN-1试验中对64例患者进行了24个月的随访,在第1年的随访中发现肾小球滤过率(eGFR)保持稳定,而目前只得到了10例患者的2年随访数据。在这10例患者中,eGFR减少了16mL / min / 1.73mm2,认为是与利尿剂治疗变化有关。研究显示接受肾脏去神经手术6个月后出现微量蛋白尿及大量蛋白尿的患者数量减少,而且没有影响肾小球滤过率(GFR)或肾动脉结构。值得提及的是出于安全性考虑,Symplicity试验中 eGFR小于 45 mL / min / 1.73mm2的患者被排除在外。
   肾脏去神经手术对生理反应的影响在心肺运动试验已进行了测试。肾脏去神经术后静息时、最大运动时及恢复后血压显著降低,而在运动过程中的心率反应和耗氧量是正常的。另一个担忧是在肾神经消融术后发生直立性低血压,因为在1950年代的交感神经切除术治疗严重高血压发生了直立性低血压。幸运的是,这种副作用似乎没有出现在导管操作为基础的肾脏去神经手术中;事实上,最近的一项研究调查了体位改变后的血压变化,没有证据表明在肾脏去神经术后出现直立性反应改变。

3.3 局限性
   最难的是如何监测手术操作成功。没有简单的方法可以测试去神经术的有效性。而且不是所有的患者术后血压都降低。作为抗高血压药物的治疗,已经确定收缩压水平作为血压降低反应的预测因子,至少在一定程度上解释了“平均回归”的统计现象。在simplicity HTN-2的研究中,血压反应被纳入进来作为主要反应的预测因子。目前,没有阴性的血压预测因子能用来评估肾去交感神经的成功,没有可靠的生物机制或其他参数适合每天的临床工作。
   肾去交感神经导致血压降低的准确机制没有完全确立,可能包括总外周阻力的降低,肾素释放减少,更有利的水盐交换。通过对腓侧神经中的交感神经测量显示,交感神经的活性在肾去交感神经术后也降低了。这一点很重要,因为它证明了手术后整体的交感神经活性降低。
   RDN的作用时间有多长尚不能确定。动物研究和移植实验已经证实,肾交感神经经过长时间后有再生功能。在Symplicity HTN-1实验长达36个月的随访数据中证实有持续的低血压效应,并证实了肾神经显著的功能性的再生是不可能的。
   从Symplicity HTN-2的实验数据中,去肾神经对白天血压、夜间血压及平均血压的有效性只有有限的信息。一项超过300例患者的多中心数据证实对于顽固性高血压患者手术显著降低了诊室血压、24h平均血压、白天血压、夜间血压,不管是从诊室血压和动态血压监测都增加了达到控制目标血压的患者的百分比。

3.4 患者的选择
   难治性高血压患者(诊室收缩压≥ 160 mm Hg(或糖尿病患者血压≥150 mm Hg);至少应有三个以上不同类型的降压药)在行肾脏去神经支配之前应由高血压专家在专门的中心(如高血压卓越中心;见http://www.eshonline.org/Communities/CentresList.aspx )充分的评估。降压药物治疗和改变生活方式应该是常规的一部分。盐皮质激素受体拮抗剂(如螺内酯,依普利酮) ,这可能是特别有效的顽固性高血压患者中的治疗具有优势的。继发性高血压,肾动脉狭窄,嗜铬细胞瘤,睡眠呼吸暂停综合征,原发性醛固酮增多症,必须系统地排除在外。

3.5 中心的选择
   难治性高血压患者中,继发性高血压是常见的。因此,详细的筛选过程是强制性的。中心应专门从事高血压的管理(如高血压卓越中心),至少一个高血压专家积极参与治疗和检查过程。为了避免高并发症发生率,建议介入心脏病学专家来执行这个特定的干预,如肾动脉急性夹层动脉瘤支架植入。

3.6 成本效益
   去肾神经在顽固性高血压患者的成本效应和长期的临床效益已经公布,结果表明,去肾神经治疗虽然意味着在治疗的过程中会有其他额外的费用(住院、导管及手术的费用),但是这种花费随着时间的推移能够产生很好的效果,并且与其他药物治疗相比,可能更加节省成本。估计延长的寿命每年花费3071美元,低于普遍认为的5000美元。

4 降压之外的潜在益处
4.1 糖尿病与胰岛素抵抗
   交感神经系统激活是胰岛素抵抗,代谢综合征的主要因素,与中心性肥胖和糖尿病进展有关。交感神经过度激活包括胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致交感激活存在双向调节关系。前期研究显示RDN(RDN)对难治性高血压患者的糖代谢有益。术后3月OGTT试验显示空腹血糖、空腹血胰岛素和2h血糖均明显降低,显示胰岛素敏感性改善,而对照组中无明显改变。同样的结果也出现在呼吸暂停睡眠行RDN的患者中。另2个多囊卵巢综合征的患者行RDN术后3月,在体重无明显改变的情况下出现血压降低和胰岛素抵抗改善。此类结果在糖尿病患者中的效果是否持续还需进一步研究。

4.2 心血管系统效果
   神经体液激活,尤其是交感神经系统激活是慢性心衰患者预后的相关因素,所以β受体阻滞剂拮抗交感神经系统活性可降低心血管系统疾病的发病率和死亡率。肾脏是这一复杂的病理生理综合征中的中心环节,之前称之为心肾综合征。一项发表研究显示,46例患者行RDN术后,血压降低同时明显减轻左室质量和室间隔厚度。术后舒张功能改善,左室充盈压下降,射血分数增加。在一项入选7例患者的血压正常的慢性心衰患者的研究中,RDN术后患者6分钟步行距离明显增加,患者自我感觉改善。肾功能和血压无明显改变,血流动力学亦无明显改变。目前一项入选100例慢性心衰患者的随机对照多中心研究正在进行。

4.3 慢性肾脏疾病
   大量证据显示慢性肾病伴随有交感神经激活,促发高血压和肾功能恶化。所以RDN术可能是肾功能损害,甚至是终末期肾病患者的一种新的治疗手段。但是,在Simplicity HTN试验中,GFR<45ml/min/1.73m2的患者没有入选,所以,这一方法的安全性还不确定。近期报道了一项小规模研究,入选15例中重度肾损害的患者(平均GFR为31ml/min/1.73m2),结果显示RDN术后6月血压下降,尽管用了造影剂,GFR无明显下降。然而,由于数据有限,重度肾功能不全患者只在临床研究中应用。

4.4 抗心律失常效应
   自主神经系统调节心电生理特性。难治性高血压患者行RDN术后静息心率明显下降,PR间期延长。一项前期报道显示RDN术在2例慢性心衰伴难治性电风暴患者中成了紧急治疗措施,术后2例患者室性心动过速明显减少。RDN术在难治性房颤伴高血压中的疗效还在研究中。27例患者随机分为单纯肺静脉隔离术和同时行RDN术,随访显示同时行RDN术的房颤患者发作次数明显减少。动物实验结果亦支持这一结果。所以RDN术的抗心律失常作用值得研究,但是因数量有限,目前还不推荐广泛应用。

4.5 高血压终末器官损害
   研究显示脉搏波传导速度提示动脉僵硬度增加,与心血管发病率和病死率成反比。RDN术后中心脉压和周围脉压明显下降,导致脉搏波传导速度下降,提示周围血管重塑。微量白蛋白尿被广泛研究,用于作为高血压终末器官损害的一个标志物。结果显示RDN术后,大部分有白蛋白尿的患者在6个月随访时不再有蛋白尿。

5  总结
   目前已随访至36个月的临床试验结果强烈支持RDN术可降低血压,改善难治性高血压患者的血压控制情况。所以,根据目前临床指南,对那些经过改善生活方式和药物治疗难以控制的高血压患者,RDN术是有效的一项临床治疗方案。鉴于RDN术对全身交感神经活性的影响,这一治疗措施也可对其他以交感神经激活为特点的临床情况有益,这最终可能会引领一个新的领域。

    2014/1/18 15:58:32     访问数:1325
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大家都在说       发表留言

2014/8/5 16:05:23
宫荣泉:很有用,推广还需进一步规范
2014/2/26 15:03:10
吕文臻:学习了,谢谢
2014/1/25 18:00:55
张永华:很好,学习了。
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