急性肠系膜缺血血清学标记物研究进展

随着中国人口老龄化以及诊断技术的进步,急性肠系膜缺血(acute mesenteric ischemia,AMI)近年发病率有上升趋势,各医疗中心对该疾病的认识也有所提升,然而,其总体病死率并未得到改善,高达50%~70%[1],最重要的原因仍然是延误诊断[2]。分析其原因,首先,AMI 仍属少见病范畴,在急腹症病人中约占1%[3],其病因多样,包括动脉栓塞、动静脉血栓形成、非阻塞性肠系膜缺血、肠系膜动脉瘤或夹层等,危险因素各不相同;其次,该病起病隐匿且急骤,症状与体征常不相符,且不具特异性,病情发展极为迅速,单纯依靠临床表现去考虑AMI 的诊断有很大难度。增强CT 检查是诊断AMI 较为可靠的方法[4],但受医院条件和病人自身条件(如肾功能不全或重症监护病人)所限,并不能随时随地开展。另外如非阻塞性肠系膜缺血等病因的CT 表现可接近正常,易致漏诊。而在诊断之后,对肠管生机的判断也同样重要,尤其对于年老体弱、手术耐受力极差的病人,临床上亟需具有较高敏感性和特异性的血清学指标,用来帮助筛查、排除和诊断AMI,判断其严重程度,指导外科医生的治疗决策。一些常用的临床实验室检查指标曾被用于诊断AMI,如白细胞计数、血清淀粉酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、碱剩余等,但均缺乏敏感性和特异性,尚不足以成为AMI 的标记物。本文回顾近年关于AMI 血清学诊断的临床研究进展并做一综述。

1 D-二聚体

绝大部分AMI 均为血栓性疾病,D-二聚体作为一种特异性的纤维蛋白降解产物,其水平增高说明体内存在继发性纤溶过程,其分子较为稳定,半衰期4~8 h[5],如有持续纤溶过程可在体内达到较高水平。D-二聚体在各种血栓和纤溶疾病,如深静脉血栓、心肌梗死、脑梗死、肺梗死、弥散性血管内凝血(DIC)等的诊断中有广泛应用。在AMI 的诊断中,D- 二聚体也有一定的价值,其敏感性可高达96%~100%。然而D-二聚体在恶性肿瘤、主动脉夹层、肝炎、免疫疾病、创伤、炎症等其他情况中也有升高,故其特异性较低,文献报道在18%~44%[6-9]。D-二聚体与其他AMI 的易发因素相结合可提高诊断的准确率[7],由于其较高的敏感性,正常的D-二聚体水平可作为AMI 的一个重要的排除标准。另外,治疗量的华法林和肝素也可降低D-二聚体的水平[10-11],在临床应用中须注意避免漏诊。

2 L-乳酸

当组织不能获得足够的氧时,细胞主要通过无氧代谢进行糖酵解,丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下转化为L-乳酸和水,在肝脏中这个过程可逆向进行,所以血清L-乳酸的异常升高主要是由于组织中产生过多以及在肝脏、肾脏中代谢减少。由于各临床研究病例资料选择的偏倚,关于L-乳酸在AMI 诊断中的价值文献报道差异很大,但可肯定的是,L-乳酸并非AMI 早期诊断的合适标记物,其升高往往并存广泛的非特异性的组织缺氧和低灌注。早期文献显示,L-乳酸在几乎所有AMI 病人中都有升高,但在所有的细菌性腹膜炎、半数的肠梗阻以及1/3 的急性胰腺炎中也有升高,特异性较差。可能由于病例选择的偏倚,也有文献认为L-乳酸诊断AMI 的特异性也较差[12]。

3 D-乳酸

D-乳酸是乳酸的另一种异构体,两种乳酸异构体来源完全不同。L-乳酸来源于人体内无氧代谢,而D-乳酸则是细菌(如肠道中大量的大肠杆菌发等)发酵的正常产物。当肠管缺血时,局部细菌开始过度繁殖,肠黏膜屏障被破坏,导致大量D-乳酸进入门静脉和体循环。由于体内缺乏代谢D-乳酸的相关酶,D-乳酸几乎不被肝脏代谢,故D-乳酸被认为是一项反映细菌易位和肠道黏膜破坏的可靠指标[13]。Evennett 等[14]回顾了数种肠黏膜损伤相关指标,发现D-乳酸的诊断比值比达到10.75,这是目前临床研究中诊断准确率最好的指标。然而,不仅是AMI,其他各种原因引起的细菌易位或肠道黏膜损伤均能引起D-乳酸的升高,如空回肠手术、短肠综合征、服用活菌、大量进食碳水化合物等,因此D-乳酸仍不能作为诊断AMI 的特异性指标[15]。

4 谷胱甘肽巯基转移酶(GST)

GST 是一类多功能的解毒酶家族,主要包括α、μ、π、θ等多个同工酶及其亚型,是体内生物转化最重要的Ⅱ相代谢酶之一,它通过催化还原型谷胱甘肽与亲电子化合物结合而发挥代谢解毒作用。GST 的作用底物包括致癌物、氧自由基、化疗药物及其代谢产物等,是细胞抗损伤、抗癌变的主要解毒系统,被认为与多种肿瘤的发生、预后以及化疗药物的耐药及治疗相关反应等有关[16]。GST 作为一种细胞内自由基清除剂,在AMI 发生后能结合并清除肠道氧化应激产生的毒性代谢产物,而肠上皮细胞的破坏可导致GST 释放入血,成为反映肠道缺血的一个指标[17]。同样,GST 的组织特异性差,其并不仅来源于肠道组织,它在各种组织尤其是肝脏和小肠组织中均可能增高。目前关于GST诊断AMI 的文献还不足以确定其诊断效力。

5 肠型脂肪酸结合蛋白

脂肪酸结合蛋白是一类小分子质量胞浆可溶性蛋白,对脂肪酸有高度亲和力,是细胞内重要的脂肪酸载体蛋白,广泛参与脂肪酸的吸收、转运和代谢[18]。根据其组织来源的不同命名,目前已知的包括脑型、肠型、肝型、脂肪细胞型、回肠型、心型、表皮型、髓磷脂型、睾丸型等9 种类型,各分型均有组织特异性,有些脂肪酸结合蛋白仅存在于一种组织器官中。肠型脂肪酸结合蛋白(I-FABP)是胃肠道特异性蛋白,由131 个氨基酸残基组成,占肠道蛋白的1%~2%。I-FABP 在胃肠道中的分布与对脂肪酸的摄取能力有关,故其在肠绒毛细胞顶端表达比在肠隐窝中多,在小肠中比结肠中表达多,其中在空肠中表达最为丰富。

在成人中I-FABP 几乎仅存于胃、十二指肠、空肠和回肠中,因此理论上它是目前诊断AMI 最为理想的血清学指标之一。正常情况下,外周血中检测不到I-FABP,AMI 发生时,肠道缺血最先累及肠绒毛,上皮细胞的细胞膜通透性增加,可释放I-FABP 进入毛细血管和毛细淋巴管从而进入体循环。现有文献汇总I-FABP 的诊断比值比为7.6,敏感性为72%,特异性为73%[14]。由于肠道是多种疾病的靶器官,肠道自身或其他系统疾病均可引起肠上皮细胞的损伤从而导致I-FABP 异常增高,如炎性肠病、慢性肠缺血、机械系肠梗阻、创伤、休克以及各种原因引起的全身炎性反应综合征等[19-20]。这也决定了I-FABP 在诊断AMI 时在特异性上的缺陷。

另外,由于I-FABP 是一种小分子水溶性蛋白,可通过肾小球滤过经尿液排出,半衰期为11 min,尿液I-FABP 也是诊断肠道缺血的可靠指标[21]。Thuijls 等[22]近期临床研究表明,当以551 ng/L 为cut-off 值时,尿液I-FABP 对诊断AMI 的敏感性和特异性分别达到90%和89%,优于血清I-FABP(cut-off 值268 ng/L,敏感性和特异性分别为68%、71%),这可能是由于血清I-FABP 半衰期短,尿液中I-FABP的富集代表了一个时间段内肠上皮细胞的损伤。

6 小结

AMI 的诊断一直是该病的难点,即使在一些大的医疗中心,仍有较高的误诊率,并显著影响其预后[23]。寻找AMI的血清学标记物是亟待解决的重要临床问题。从病理生

理的角度看,绝大部分AMI 的本质是由血栓性疾病引起的肠道循环障碍,现有的标记物涵盖了肠道菌群来源的D-乳酸,肠道上皮细胞来源的I-FABP、GST,肠壁肌层来源的肌酸激酶,血栓来源的D-二聚体以及无氧代谢产物L-乳酸等。近期研究较多的D-乳酸、GST 和I-FABP 已经明显优于早期应用的L-乳酸、淀粉酶、碱剩余等指标[14]。

然而有很多肠道疾病在局部的病理过程与AMI 极为相似,如绞窄性肠梗阻、出血坏死性肠炎等,造成部分病例鉴别诊断困难。目前尚无哪一项单一指标能作为AMI 的可靠标记物,更无法与其他器官的缺血标记物(如肌钙蛋白用于诊断心肌梗死)相媲美[15]。这些指标离临床应用尚有很长一段距离。

由于AMI 发病率低,现有的文献均存在样本量小的共同缺陷,对照组的入选标准也不尽相同,造成病例选择的偏倚,影响对各标记物诊断效力的判断。亟待多中心、大样本、前瞻性设计的临床研究检验某些特异性指标的诊断准确度。

另一个值得关注的问题是AMI 合并肠坏死的标记物研究。肠坏死是AMI 的终末期表现,挽救肠管也是AMI 治疗的最终目的,是否存在肠坏死直接决定着治疗策略。在肠管未完全坏死时可根据情况选择单纯介入治疗或药物治疗,在治疗前或治疗中出现肠坏死则必须马上实施开腹手术。而有时AMI 是否合并肠坏死在临床上很难判断,目前鲜有研究关注AMI 合并肠坏死的血清学指标变化,受限于样本量,此类研究也应由多中心合作完成。另外,是否存在能反映疾病走势及预后的血清学标记物,来指导临床进行肠坏死前的干预,也是一个重要的课题。

参考文献略


    2014/1/14 13:33:06     访问数:893
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