当代门静脉高压症治疗方法合理选择

门静脉高压症是肝硬化最严重的并发症,90%以上的门静脉高压症病人将在其生存期内并发食管-胃底静脉曲张,其中30%的病人会发生曲张静脉破裂出血。虽然肝移植是目前彻底治愈门静脉高压症的最佳方法,但诸多原因使其不能成为常规方法。因此,制定个体化治疗方案、合理选择治疗方法是现代门静脉高压症治疗的趋势。

1 监测门静脉压力的重要意义

正常门静脉压(portal venous pressure,PVP)有一定变动范围, 国人平均为13 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。PAV>18.4 mmHg 或PVP 与下腔静脉间压力梯度>11mmHg 时即为门静脉高压。国外文献[1-2]报道,正常人群平均PVP 为7 mmHg。测量PVP 方法有直接测压法及间接测压法两种。直接测压法是指术中直接插管至门静脉主干进行直接测压(PVP);间接门静脉测压是插管至肝静脉后测定游离(FHVP)和嵌塞肝静脉压力(WHVP),两者的压力差为肝静脉压力梯度(HVPG)。正常HVPG 为5~6mmHg,>10 mmHg 视为门静脉高压。HVPG ≤10 mmHg,55%的病人不会形成食管、胃底静脉曲张,>10 mmHg 即出现曲张静脉,>12 mmHg 则可能增加曲张静脉破裂出血的危险。临床上,HVPG 与曲张静脉破裂出血病人的存活率和预后密切相关[3]。

2 充分客观评价肝功能储备的重要性

门静脉高压症病人长期生存的最大威胁是肝功能恶化,肝脏储备功能是决定病人预后及手术长期效果的关键。因此,评价肝脏储备功能直接关系到治疗方式的选择。在国内、外门静脉高压症治疗中,评价肝功能普遍采用Child-Pugh 分级,对A 级和B 级病人可施行断流术或分流术,对B 级伴顽固性腹水及C 级病人则建议行肝移植。但Child-Pugh 分级的评价指标容易受到主观因素及相关治疗的影响,不能完全反映真实的肝功能状况。

2002 年美国学者提出了终末期肝病模式(model of endliver disease,MELD)的评分系统,在肌酐、总胆红素和凝血酶原时间国际比值组成的评分系统中,总胆红素的权重最小,凝血酶原时间国际比值权重最大,且引入了肌酐,从而能更全面、有效地评价病人肝病的严重程度。由于MELD评分包含指标具有较高的客观性和稳定性,能准确反映肝病的严重程度,目前已被广泛认可。多项研究指出,相对于传统的Child-Pugh 分级,MELD 评分具有更高的特异度和敏感度,能更好的反映肝脏储备功能,更好地预测门静脉高压症病人预后[4-5]。如果将Child-Pugh 分级和MELD评分相结合,对门静脉高压症病人进行实时评估,可有效指导外科手段干预的时机、手术方案的制定和实施。

测定肝脏体积不仅可以客观反映肝脏的大小和肝实质容量,还可间接反映肝脏的血流灌注和代谢能力,可用于评价肝脏储备功能。目前,CT 已成为临床肝脏体积测定最常用、最标准的方法。Child-Pugh B、C 级的肝脏体积显著小于Child-Pugh A 级及正常肝脏者,MELD 评分与肝脏体积相关性优于Child-Pugh 分级[4]。吲哚氰绿(ICG)排泄试验是ICG 经静脉注人机体后,高选择地被肝细胞摄取,排入胆汁经肠道通过粪便以原形排出。ICG 排泄的快慢取决于肝细胞功能,因此,检测病人血浆清除率(K)和15 min 滞留率(R15)可反应肝细胞代谢功能。K 值、R15 值和MELD 评分关系密切。

总之,较传统的Child-Pugh 分级,MELD 评分更敏感,可作为评估门静脉高压症病人肝脏储备功能及预后的首选方法,同时结合肝脏体积测定、ICG 排泄试验K 值、R15 等变量,可望建立一种全面、系统、可靠、精确的评价肝脏储备功能模型。

3 非手术治疗

非手术治疗门静脉高压症特别是急性食管、胃底曲张静脉破裂出血的主要方法有:三腔二囊管填塞、内镜治疗、药物治疗及经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)。传统的三腔二囊管在控制急性食管、胃底曲张静脉破裂出血时,单独使用的有效率为42%~94 %,但是复发出血率和病死率平均达50 %。目前用于临床的内镜下治疗主要有注射硬化剂(endoscopic injection sclerotherapy,EIS)、组织胶及静脉曲张结扎术(endoscopic band ligation,EBL)。张宁等[7]报道内镜下治疗食管静脉曲张破裂出血EIS 的止血率、静脉曲张消失率、再出血率分别为92.4 %、60.6 %和6.0 %,EBL 分别为95.9 %、91.7 %和0。而EBL、EIS 及两者联合治疗食管静脉曲张破裂出血,三种治疗方法急诊止血率均>90%,而止血率、静脉曲张消失率及2 年内再出血率3 种治疗方法的差异无统计学意义[8]。

临床上控制出血的药物主要有垂体后叶素(vasopressin,VP)及其衍生物三氨酰基赖氨酸加压素、生长抑素及衍生物奥曲肽、伐普肽[9]。VP 可有效控制急性出血,但是有很多副反应,例如血压升高、心肌缺血、心率失常、腹部缺血性疼痛等,目前已很少作为一线用药。VP 衍生物特利加压素半衰期长,能显著降低门静脉压力、门静脉血流量,且显著降低了VP 的心血管副反应,已证明能降低静脉曲张破裂出血的病死率。生长抑素及衍生物通过选择性减少内脏循环血量使门静脉血流量及门静脉压力下降,同时间接地阻断血管扩张、使内脏血管收缩、血流量下降。

TIPS 在降低门静脉压力方面有90%以上的成功率,95%的病人术后HVPG 下降至12 mmHg 以下。2005 年美国肝病研究学会(AASLD)实践指南明确指出:TIPS 可有效预防曲张静脉破裂再出血,也可减少肝性胸腔积液的胸腔穿刺抽液或难治性腹水的腹腔穿刺抽液次数[10]。但TIPS 同时也增加肝性脑病的发生率,并不增加病人的存活率。因此,除胃底或者异位静脉曲张破裂出血例外,TIPS 不考虑作为门静脉高压并发症的首要治疗方法。大量的Meta 分析结果显示:控制急性食管、胃底曲张静脉破裂出血,EBL 和EIS 止血率相当,两者均优于生长抑素或奥曲肽。药物联合内镜控制急性出血的疗效优于单独内镜治疗。在食管、胃底曲张静脉再次破裂出血的预防性治疗方面,EBL 可显著降低再出血率和病死率;降低因复发出血导致死亡TIPS 具有优势;而EBL 联合EIS 总体疗效最佳。内镜治疗联合药物治疗对比单用内镜治疗或药物治疗可显著降低复发出血发生率[11],长期存活率也高于EBL。因此,推荐应用血管药物联合内镜治疗作为控制急性出血及预防再次出血的一线治疗方法。

4 传统外科手术治疗

外科手术的治疗目的是预防食管、胃底曲张静脉再次破裂出血。治疗门静脉高压症的传统手术方式是门-体静脉断流术和分流术,我国近年来一些学者将两者结合起来产生了断流加分流手术。国内施行的断流术主要是裘法祖教授倡导的门奇静脉断流术(贲门周围血管离断术),止血及预防再出血效果得到了广泛认同,且该术式不减少入肝血流,对肝脏功能、肝脏周围解剖影响较小。冷希圣[12]报告对Sugiura 手术进行了改良,术后再出血率显著下降,存活率显著上升。但是,断流术后门静脉系统血栓形成的发生率高达24%~90%,直接影响以后的肝移植手术。因此,术后针对血栓形成的预防及治疗极其重要。另外,国内正在开展的保脾断流术可能达到既能防止复发出血,同时改善脾功能亢进并保证门静脉系统解剖的完整性。门-体静脉分流术中,大口径(非选择性)门体静脉分流术因术后大量失去向肝血流导致肝性脑病发生率很高,目前已完全摒弃。小口径(选择性)门腔静脉分流术在有效降低门静脉压力的同时维持一定的向肝血流量以减少术后肝性脑病发生。国内、外数个中心已经证实小口径门腔静脉分流的血流动力学优势,虽然小口径门体静脉分流术后仍保持较高的门静脉压或门-腔静脉压力梯度,但是再出血发生率非常低,与完全门静脉分流相比能显著降低肝性脑病的发生率。具备较好肝功能储备的病人适合接受小口径近端脾-肾静脉分流术,可有效控制术后静脉曲张复发出血,肝性脑病发生率也显著下降。西方国家施行的小口径门腔-静脉分流术术式主要是肠腔H 型架桥分流和门-腔静脉侧侧分流。采用8~10 mm 分流口径门腔静脉H 型桥式分流术,术后复发出血率为0~12%。施行限制性门体静脉侧侧分流术,术后复发出血率在2.5%~ 8.0%。有些学者担心术后保持较高的门静脉压会诱发再次出血,但临床结果显示引起再出血的原因并非都由于食管、胃底曲张静脉破裂,相当部分病例因消化性溃疡、吻合口栓塞或失去功能等因素引起。在肝性脑病方面,Sarfeh 等(1986 年)将分流口径从12~22 mm 缩小至8 mm,使肝性脑病的发生率从39% 降至9%。采用8~10 mm 分流口径门腔静脉H 型桥式分流术,术后肝性脑病的发生率为5.4%~23.0%。限制性门腔静脉侧侧吻合术后肝性脑病的发生率6%~16%。在小口径门腔静脉H 型桥式分流术后存活率方面,Rosemurgy 等[5]报道170例Child-Pugh A、B、C 级病人(是目前最多的病例统计),术后5 年存活率分别为67%、49%和29%。王宇等(2003 年)总结255 例采用附加限制环的限制性门腔静脉侧侧分流术,肝功能Child-Pugh A 级181 例,B 级54 例,C 级20 例,复发出血发生率4.3%,肝性脑病率为5.2%,5、10 年存活率分别为84.4%和75.0%。我院杨卫平等(1991 年)根据术前PTP 测量游离门静脉压、门静脉直径及侧支血管直径发现门静脉直径与游离门静脉压不呈正相关,而总侧支直径与门静脉直径的比值和游离门静脉压之间显著相关,当二者之比为67%时,游离门静脉压可下降至2.64 kPa(270 mmH2O)以下。根据PTP 所获得的门静脉及侧支血管直径,可在术前预测使游离门静脉压下降至2.64 kPa 的最小分流口直径。这样术前就能较精确地设定合适的分流口径。近年来,我们采用非创伤性的多普勒超声检查获得门静脉系统主要血管的直径、血流量和流速等数据,在分流前根据这些数据推算出吻合口直径。至2012年我们完成150 余例近端小口径脾-肾静脉分流术,个体化选择吻合口直径范围为7~10 mm。总结其中肝功能Child-Pugh A、B 级98 例临床结果,术后近期再出血发生率为6.1%,远期复发出血发生率为4.4%,肝性脑病发生率为3.3%,5 年、10 年存活率达82.12%和71.20%[13]。我们术前通过Doppler 超声测定门静脉系统血流量和血管直径个体化确定分流口直径,在控制复发出血、肝性脑病方面取得良好疗效,提高了病人长期存活率。

近年来,国内一些学者倡导断流联合分流术,希望取各自所长、避各自所短来提高临床疗效。常用的手术方法贲门周围血管离断联合近端脾-肾静脉分流术。联合手术的合理性在于在有效切断食管、胃底曲张静脉侧支的同时减少因单纯分流导致的门静脉血流大幅降低,保持脾静脉血流不中断、降低单纯断流术后门静脉系统血栓形成的发生率[14]。刘巍等[15]报道131 例(主要是Child-Pugh A、B 级)联合手术,复发出血发生率为3.7%,肝性脑病发生率为4.6%,长期存活率达90.8%。与欧美的临床结果对比,国内数据显示长期存活率更高,可能有两个原因:(1)肝硬化的病因不同,中国大部分病人是乙型肝炎后肝硬化,而欧美国家则是酒精性肝硬化。(2)国外部分病例是Child-Pugh C 级或急诊分流手术者。另外,部分门体静脉分流术前肝功能分级与预后直接相关,Child-Pugh A 级的病人其长期存活率明显高于B、C 级。因此,要提高部分门体静脉分流术的长期预后,术前肝脏储备功能是重要的参考指标。传统外科手术的优势所在:(1)主要是Child-Pugh A、B 级病人受益;(2)有较高的止血率;(3)复发出血及肝性脑病的发生率较低;(4)中、长期存活率较高。

5 肝移植

肝移植已成为治疗终末期肝病的手段,并从根本上改变了肝硬化门静脉高压症的治疗思路和格局。肝移植彻底解决了门静脉高压的根本病因,恢复了肝脏的正常血流动力学,使病人重新获得了正常肝功能。但是,肝移植并非门静脉高压症的常规治疗手段,也不适用于所有肝硬化门静脉高压症病人,特别是食管、胃底曲张静脉破裂出血。目前公认的肝硬化门静脉高压症行肝移植手术适应证为:(1)上消化道大出血伴肝功能失代偿;(2)反复发生的自发性肝性脑病;(3)内科治疗不能控制的顽固性腹水[12,16]。

另外,肝移植手术时机的选择非常重要。对于肝功能良好的病人过早施行肝移植在一定程度上加重了供肝紧缺,而且使肝功能的改善并不显著。无论是断流术还是分流术均增加了以后肝移植手术的难度,主要原因有:(1)门静脉系统的解剖被打乱;(2)门静脉系统血栓形成,尤其是门静脉主干血栓形成是肝移植术需要克服的最重要的技术困难;(3)影响肝移植术后移植肝脏的门静脉血液供应;(4)严重的腹腔粘连。断流术后门静脉主干血栓发生率达25.9%[17]。

6 结语

国内、外至今仍缺乏不同手段治疗门静脉高压症的多中心、随机化、前瞻性研究结果。目前达成的基本共识是:对肝功能失代偿者,肝移植无疑是最佳的治疗手段;但对于肝功能良好的病人,仍应采用非手术治疗和(或)施行传统手术。治疗前充分、客观的评价的病人肝储备功能进行,制定合理的个体化方案是治疗门静脉高压症的趋势。

参考文献略(略)


    2014/1/12 16:07:59     访问数:938
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