慢性收缩性心衰的心脏再同步化治疗

作者:程中伟[1] 邓华[1] 
单位:北京协和医院[1]
  慢性心衰分为收缩性和舒张性心衰两种类型,对于慢性收缩性心衰患者,如果体表心电图QRS间期增宽,特别是左束支传导阻滞患者,考虑存在心脏失同步化时,在药物治疗基础上,目前有充分证据支持常规采用心脏再同步化治疗(Cardiac Resynchronization Therapy,CRT)。
1  CRT概念
  所谓CRT就是通过植入右室及左室电极,同时起搏左、右心室,通过多部位起搏恢复心室同步收缩。对于心衰伴心室失同步的患者,这种治疗可以改善左室整体功能,增加左室充盈时间,减少间隔矛盾运动及二尖瓣反流。越来越多的证据表明,CRT可以安全有效的应用于心力衰竭的患者,并且可以改善患者心脏功能,提高运动耐量及生活质量,同时显示出逆转左室重构的作用。PATH-CHF(Am J Cardiol, 1999,83: 130D-135D),MUSTIC(N Engl J Med, 2001,344: 873-880),MIRACLE(N Engl J Med, 2002,346:1845-1853),COMPANION(N Engl J Med 2004,350:2140-2150),MIRACLE ICD(JAMA. 2003;289:2685-2694)及CARE-HF (N Engl J Med, 352,15:1539-1549)试验中,均显示了比较一致的肯定结果,CRT可以改善心衰患者的心脏功能,提高运动耐量及生活质量。
2  CRT适应
  2008年AHA/ACC/HRS指南(Circulation, 2008,117:e350-408)推荐CRT适应证如下:
I类
(1)左室射血分数(LVEF)≤ 35%,QRS间期≥0.12秒的窦律患者在最佳药物治疗下心功能为NYHA III级或稳定IV级患者。
IIa类
(1)LVEF ≤ 35%,QRS间期≥0.12秒的房颤患者在最佳药物治疗下心功能为NYHA III级或稳定IV级患者。
(2)LVEF ≤ 35%的心室起搏依赖患者,在最佳药物治疗下心功能NYHA III级或稳定IV级,推荐植入CRT-P。
IIb类
(1)LVEF ≤ 35%,在最佳药物治疗下心功能NYHA I或II级患者,需要植入永久性起搏器或ICD,预计心室起搏比例较高时,可考虑植入CRT-P或CRT-D。
  近几年公布的3项临床研究,将CRT适应证进一步扩大。MADIT-CRT(N Engl J Med, 2009,361:1329-1338)是由美敦力公司赞助的临床研究,评价轻度心衰、射血分数降低和宽QRS间期心衰患者植入CRT是否降低死亡率和心衰事件发生率,4.5年过程中共入选和随访1820名缺血或非缺血性心肌病,LVEF ≤ 0.30,QRS间期 ≥ 130ms,以及NYHA I/II级患者,以3:2随机分入CRT-D(n=1089)和ICD组(n=731)。主要研究终点为首次出现的全因死亡或心衰事件。平均随访2.4年,主要终点事件发生率在CRT-D和ICD组分别为17.2%和25.3%,支持CRT-D优于ICD的危险比(HR)为0.66(p=0.001),缺血或非缺血性心肌病患者结果类似。CRT-D降低首次心衰事件发生的危险性达41%,特别是在QRS ≥ 150ms患者中。CRT-D明显降低左室容量,改善射血分数。该研究表明CRT降低轻微症状、射血分数明显降低和宽QRS间期患者心衰进展的危险性。REVERSE 研究(Circulation, 2009,120:1858-1865)共入选610名NYHA I/II级、QRS间期≥120ms、左室舒张末直径(LVEDD)≥55mm,以及LVEF ≤ 40%的心衰患者,随机分入CRT治疗组(CRT-on,n=419)和对照组(CRT-off,n=191),随访12个月。结果CRT-on组左室容量和LVEF立即改善;左室舒张末和收缩末容积指数在CRT-on组明显降低(P均<0.001,与CRT-off比较),而LVEF在CRT-on组明显增加(p<0.0001,与CRT-off比较)。该研究表明,1年时CRT对NYHA I/II级心衰患者的结构和功能具有明显逆重构作用,CRT可阻断这类患者的自然进展病程。对262名REVERSE欧洲亚组(J Am Coll Cardiol, 2009,54:1837-1846)患者24个月随访发现CRT-on组(n=180)与 CRT-off组(n=82)心衰恶化率分别为19% 和34%(p=0.01),左室收缩末期容积指数(LVESVi)的降低分别为27.5±31.8 ml/m2 和2.7±25.8 ml/m2(p<0.0001)。CRT明显将首次心衰住院或死亡的时间延迟(p=0.003)。REVERSE欧洲亚组分析表明NYHA I/II级患者CRT治疗24个月,心衰临床预后和左室功能明显改善,左室直径明显降低,轻微或无症状左室功能障碍患者使用CRT可明显阻止心衰进展。香港学者(N Engl J Med, 2009,361:2123-2134)对177名植入CRT患者随机分入双室起搏组(n=89)或右室心尖起搏组(n=88),主要研究终点为12个月时LVEF和左室收缩末期容积。12个月时,右室心尖起搏组平均LVEF明显低于双室起搏组(54.8 ± 9.1% vs. 62.2±7.0%, P<0.001),而左室收缩末期容积在右室心尖起搏组明显高于双室起搏组(35.7±16.3ml vs.27.6±10.4 ml, P<0.001),与基线时相差25%(p<0.001)。亚组分析亦显示右室心尖起搏导致心室功能恶化,这些亚组包括合并或不合并舒张功能障碍者。该研究表明收缩功能正常患者,传统右室心尖起搏可导致左室不良重构和LVEF降低,而双室起搏可预防左室收缩功能障碍的进展。结合上述研究的最新进展,2012年ACCF/AHA/HRS在2008年指南基础上发布了更新版指南(Circulation, 2013,127:e283-352),具体指征如下:
I类:
(1)LVEF≤35%、窦律、LBBB且QRS间期≥150ms,在指南推荐药物治疗(GDMT)基础上仍有症状的NYHAⅡ~Ⅳ级患者。
IIa类:
(1)LVEF≤35%、窦律、LBBB且QRS间期为120~149ms,GDMT基础上仍有症状的NYHAⅡ~Ⅳ级患者。
(2)LVEF≤35%、窦律、非LBBB且QRS间期≥150ms,GDMT基础上仍有症状的NYHA Ⅲ~Ⅳ级患者。
(3)GDMT基础上LVEF≤35%房颤患者且具有下面二者之一情况下,a)需要心室起搏或符合CRT指征;b)房室结消融术或药物控制室率情况下,几乎100%需要心室起搏时。
(4)GDMT基础上LVEF≤35%首次植入或脉冲发生器更换术患者,预计心室起搏比例>40%时。
IIb类
(1)LVEF≤30%、缺血性心肌病、窦律、LBBB且QRS间期≥150ms,GDMT基础上NYHAⅠ级患者。
(2)LVEF≤35%、窦律、非LBBB且QRS间期为120~149ms, GDMT基础上仍有症状的NYHA Ⅲ~Ⅳ级患者。
(3)LVEF≤35%、窦律、非LBBB且QRS间期≥150ms,GDMT基础上仍有症状的NYHA Ⅱ级患者。
2013年美国和欧洲相关学会联合发布了新的植入CRT标准(J Am Coll Cardiol 2013;61:1318–68),根据不同类别疾病情况,分为适合植入的标准(A)、可能适合植入的标准(M)和不适合植入的标准(R)。
LVEF≤35%、窦律的缺血性心肌病患者见下图,

LVEF≤35%、窦律的非缺血性心肌病患者见下图,

LVEF>35%的窦律患者见下图,

需要正性肌力药物支持NYHA IV级患者植入CRT见下图,

具有ICD或起搏器指征且预计右室起搏比例较高患者见下图

心梗后40天内或再血管化治疗3个月内顽固心衰NYHA III/IV级患者见下图,

3  CRT在不同病因心衰中的作用
  接受CRT的心衰患者中,主要是扩张性心肌病及缺血性心肌病患者。Molhoek等(Am J Cardiol, 2004,93:860-863)一项研究中专门比较缺血性心肌病(n=40)与扩张性心肌病(n=34)患者中CRT的作用。6个月随访时,两组NYHA分级、生活质量、运动耐量及LVEF均获得改善,并且两组临床状况改善程度也没有显著差别。6个月时CRT对两组临床状况改善的百分比也类似(65%与71%)。2年随访时两组的住院天数及住院率均明显下降,并且生存率相似(87.5%与88.3%)。因此CRT的临床治疗效果在缺血性心肌病与扩张性心肌病之间类似,不同的心衰病因并不会影响CRT的疗效。
  CARE-HF研究亚组分析(Eur Heart J, 2009,30:782-788),共813名心衰患者入选,包括339名缺血性心肌病和473名非缺血性心肌病患者。主要复合终点为全因死亡率或主要心血管事件引起的预计外住院率。主要次级研究终点为全因死亡率。LVEF和左室收缩末期容积在缺血性心肌病患者中改善差于非缺血性心肌病患者(4.53% vs 8.50%和-35.68cm3 vs -58.52cm3)。但CRT降低全因死亡率、NYHA分级和住院率在两组患者中类似。该研究表明CRT改善两组心衰患者预后类似。
  综上所述,CRT可同样改善缺血性和非缺血性心肌病患者预后,两者间并没有显示出明显的差异。
4  CRT的优化
  CRT优化是非常复杂的过程,目前尚没有统一的优化方法。CRT优化主要包括室间(VV)和房室(AV)延迟的优化。 
4.1 室间延迟的定义:右室和左室收缩时间的延迟,正常情况下右室除极早于左室数毫秒。优化室间延迟目的为纠正心衰患者不恰当的室间延迟。优化室间延迟的方法包括:
(1)有创LV dp/dtmax。
(2)左室流出道速度时间指数(LVOT VTI),使用脉冲多普勒在主动脉瓣下测量,乘以左室流出道横断面积,计算每搏量。每搏量再乘以心率,即为心输出量。
(3)组织多普勒方法。
(4)专家优化的心衰(Expert Ease for Heart FailureTM,EEHF)方案,最佳VV 延迟 = -0.333 × (RV –LV电激动延迟) -20 ms。
4.2房室延迟的定义:长的AV延迟引起心室收缩延迟。舒张期充盈时间(DFT) 减少,导致二尖瓣内向血流多普勒E波和A波的融合。短的AV间期引起过早的心室收缩,DFT增加,E波和A波分离,但是舒张末期的灌注被过早的心室收缩终止,引起A波切尾。优化AV延迟目的为改善心室重构和血流动力学效应。优化AV间期的方法包括:
(1)优化舒张期灌注时间:Iterative和 Ritter’s方法。
(2)二尖瓣内向血流速度时间指数。
(3)简化的(Meluzin)二尖瓣内向血流方法。
(4)舒张期二尖瓣反流(Ishikawa)方法。
(5)Ismer方法。
(6)左室流出道血流速度时间指数。
(7)主动脉瓣血流速度时间指数。
(8)多普勒计算的dp/dtmax。
(9)心肌顺应性指数。
以上为超声的方法,其他方法包括:
(10)有创的左室dp/dtmax。
(11)心脏阻抗图(ICG)。
(12)手指光学体积描记术。
(13)专家的简化心衰方案。
(14)心内电图的QuickOpt方法。
5  CRT研究的新进展
5.1晚期重度心衰患者应积极植入CRT
  植入CRT后心衰仍进展并不能说明CRT一定没有作用。Wilfried等(J Am Coll Cardiol, 2009,53:600-607)对40名植入CRT 3个月以上、晚期失代偿心衰患者由于血流动力学紊乱同时进行不同CRT设置情况下超声和有创血流动力学评价,平均LVEF 22±7%,左室舒张末期容积(LVEDV)323±140ml,40%为缺血性心肌病患者。尽管恰当的LV电极位置和持续双室起搏,全部患者仍出现进行性心室重构。大多数患者(88%)在CRT程控为OFF时,出现即刻明显的血流动力学恶化,收缩压由105±12mmHg降至98±13mmHg,肺毛楔压(PCWP)由17±6mmHg升至21±7mmHg,心输出量由4.6±1.4L/min/m2降至4.0±1.1L/min/m2(p均<0.001)。血流动力学的恶化伴随再次出现QRS间期明显增宽(161±29ms至202±39ms,p<0.001)和室内机械性失同步(15±26ms至57±41ms,p<0.001),同时舒张期充盈时间明显减少(377±138ms至300±118ms,p<0.001)。该研究表明,尽管心室重构和失代偿症状持续进展,长期CRT仍能给大多数患者带来持续血流动力学益处。提示晚期心衰患者的持续进展并不能否定成功CRT植入给患者带来的益处,特别是对超声和临床无明显改善者,并不能认为一定是CRT无反应者。
  COMPANION研究中1520名晚期心衰患者按照1:2:2随机分入最佳药物治疗(OPT)组、OPT+CRT-P组和OPT+CRT-D组,结果CRT-P和CRT-D组患者死亡和全因住院危险性明显降低。与OPT比较,CRT-P和CRT-D降低全因住院率/人/年分别为21%和25%,降低心源性住院率/人/年分别为34%和37%,降低心衰住院率/人/年分别为44%和41%。与OPT比较,CRT-P和CRT-D组患者因心衰住院率的差别在植入后数天至数周即表现出来,持续至整个研究结束。非心源性住院率在三组间无差别。该研究表明,晚期心衰患者植入CRT-P/D明显降低全因、心源性和心衰住院率。Yancy和Filardo(Circulation, 2009, 119:916-918)对该研究进行了评价,指出心衰的CRT时代已经来临,对符合指征患者应尽可能植入CRT以改善患者预后。
5.2预测CRT植入后长期临床效果的研究
  有学者对302名植入CRT患者进行研究,年龄66±10岁,94%患者属NYHA III级,58%患者为缺血性心肌病, LVEF 25±8%, 左室舒张末容积(LVEDV)为227±78ml, 左室收缩末容积(LVESV)为172±68ml。长期随访包括全因死亡率和心衰住院率。6个月时,22%患者为效果很好,LVESV降低≥30%;35%患者为效果好,LVESV降低15%-29%;21%患者为效果较差,LVESV降低0%-4%;22%患者为无反应,LVESV增加。22 ± 11个月随访期间,总死亡率为13%。更大左室重构的逆转引起更好的临床改善,伴随左室功能的更大增加和二尖瓣反流的更大降低。而且,更大左室重构的逆转引起更少的心衰住院和随访期间(22±11个月)更低的死亡率。因此,中期随访时左室重构逆转程度预测CRT植入的长期效果。
另外一项评价CRT诱导心室逆重构与长期随访死亡率关系的研究(Eur Heart J, 2008,29:2497-2505)共入选398名(179名非缺血和219名缺血性心肌病)连续植入CRT心衰患者。6个月时LVEF明显增加,增加了7%(p<0.001)。非缺血性心肌病患者LVEF增加更多,增加了9.2%(p<0.001)。中位数随访4.4年,96个月最终随访结束时,累积全部事件发生率为55%;5年事件发生率为34%。LVEF增加≥6%明显降低随访期间事件发生的危险性(p=0.001)。CRT植入3个月时左室重构的逆转(评估LVEF)是预测长期预后的良好预测因子。LVEF增加≥6%预示随后5年期间无事件存活率达66%。

    2014/1/8 13:02:00     访问数:1370
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