重视下肢慢性静脉性溃疡病因学的研究

作者:郝斌[1] 
单位:山西白求恩医院[1]

   下肢慢性静脉性溃疡(chronic venous leg ulcer ,CVLU)又名静脉淤血性溃疡,是下肢慢性静脉疾病发展到一定程度的主要临床表现之一,是CVD严重和难治的常见并发症,因其高发病率、难治性及高复发率成为临床工作中较为棘手的问题。CVLU好发于足靴区,其次是外踝和足背区,严重时可遍及小腿下段,甚至包括整个小腿。下肢慢性静脉性溃疡可为单发,也可为多发,有的长期不愈,有的则反复发作。其人群发病率约为0.4%~1.3%,复发率高达67%,10年以上CVI病史的溃疡发生率为10%。其难治性、高复发率对患者的生活质量造成了严重的影响,造成沉重的社会经济负担,也是临床治疗工作的一大难题,主要原因是长期以来,对CVLU的致病病因存在认识上的分歧,近年来静脉性溃疡的病因学研究已经有了一定进展。

1  血流动力学因素  各种原因引起的下肢静脉血流异常,都可导致静脉压升高,而持续的静脉高压可引起局部血液循环障碍,毛细血管扩张,通透性增强,红细胞、血浆蛋白等漏出增多,导致组织吸收障碍,代谢产物淤积,组织缺氧,引起皮肤营养不良,最终导致组织坏死,从而形成溃疡。

1.1 下肢静脉系统功能不全  原发性下肢深、浅静脉瓣膜功能不全,小腿交通静脉瓣膜功能不全,先天性下肢深静脉无瓣膜症等下肢静脉瓣膜功能不全疾患均可产生下肢静脉异常反流,本应返流回心脏的静脉血在下肢产生瘀滞,导致静脉压升高,引起瘀滞性组织缺氧,形成溃疡。其中深静脉瓣膜功能不全引起的静脉高压是下肢静脉性溃疡产生的主要原因,下肢深静脉和交通静脉功能不全时,小腿的肌肉收缩可以使深静脉中部分血液经交通静脉倒流入踝静脉网,使局部发生淤血和静脉高压,从而引起足靴区一系列病理变化。Nicolaides经过研究证明,只有浅静脉反流时,下肢慢性静脉性溃疡的发生率为6%;浅静脉反流伴交通静脉功能不全时,溃疡发生率为30%;浅静脉和深静脉均有反流并同时伴有交通静脉功能不全时,溃疡发生率为47%。

1.2 下肢静脉回流受阻  下肢静脉回流障碍性疾病,如下肢深静脉血栓形成,下腔静脉阻塞,髂静脉受压综合征,占位性病变压迫深静脉等,发展到一定程度,均可导致下肢静脉回流受阻,下肢静脉血淤积产生静脉高压的同时,也会使下肢静脉迂曲扩张,致使下肢静脉瓣功能受损,进一步加重下肢静脉高压。而下肢深静脉血栓形成[7]有可能血栓直接对下肢静脉瓣膜造成损伤,在阻碍下肢静脉血回流的同时,导致下肢静脉瓣膜功损伤,进一步加重溃疡,而这种静脉性溃疡往往难以治愈。

1.3 小腿腓肠肌泵功能不全  小腿腓肠肌泵由小腿腓肠肌和小腿静脉窦组成,其收缩时可以排出超过小腿总容量60%的静脉血,从而使静脉压降低。腓肠肌泵功能良好时,可以将存在中度反流的肢体溃疡发生率由63%降至30%,重度反流的肢体溃疡发生率可由70%降至41%[2]。腓肠肌泵功能不全时,静脉血排空减少,下肢静脉压升高,致使下肢浅静脉、交通静脉瓣膜破坏,肢体淤血,从而引起溃疡。实验证明,静脉功能不全与腓肠肌泵功能减退并存时溃疡发生率明显增高,腓肠肌功能减退与溃疡程度有直接关系,腓肠肌泵功能的改善有助于下肢慢性静脉性溃疡的愈合。

1.4 动静脉瘘  有实验研究证明,血液透析患者行腕部动静脉瘘术后,可引发类似于踝部的静脉性溃疡,给予抗生素治疗后病变也无法愈合,而瘘口结扎后,溃疡很快愈合。因此,有学者认为,动静脉瘘引起的静脉高压可能是引起下肢静脉性溃疡的原因。Haimovici提出,异常的动静脉分流与慢性静脉功能不全有关,可能是引起下肢浅静脉曲张以及静脉性溃疡的病因之一。

2  病理学致病因素  下肢静脉性溃疡形成的致病原因及其机制目前仍未能阐明,各家提出了许多不同的学说,至今尚未取得一致。

2.1  纤维蛋白沉积  该学说为20世纪80年代提出了“纤维蛋白袖套”学说,认为由于持续静脉高压,使血管内皮细胞间隙增宽,导致纤维蛋白原渗出,包绕、沉积于毛细血管周围形成纤维蛋白“袖套”,导致局部组织缺氧而形成溃疡。大量研究证实,在静脉性溃疡患者中,组织型纤溶酶原激活物(tPA)显著降低,而其激活抑制物(PAI)则相对增高,使沉积在毛细血管周围的纤维蛋白难以清除,从而加重了组织缺氧及溃疡的形成。纤维蛋白病理性沉积是下肢静脉疾病皮肤营养障碍的病理基础。

2.2  白细胞捕获  “白细胞捕获”学说,即白细胞激活及其炎症过程从而导致组织损伤。 近些年来学者们发现,在静脉高压患肢中,白细胞发生丢失现象。炎症反应在下肢静脉疾病中的作用引起了足够的重视,研究表明,白细胞和内皮细胞的炎症反应在疾病的发生和发展过程中起到了重要的作用。Sola等研究发现,单核细胞趋化因子(OP-1),白介素8(IL-8),单核细胞炎症蛋白等多种促炎因子在曲张的大隐静脉中高表达。陈流华等通过研究证实,RANTES和Fractalkine两种白细胞趋化因子在静脉性溃疡患者静脉血中表达明显增高,从而推测这两种白细胞趋化因子可能是导致静脉性溃疡的重要原因之一。白细胞可通过其炎症过程引发静脉瓣膜损伤及静脉壁中层细胞凋亡,从而导致返流,血管紧张性及通透性改变,加重下肢静脉高压,同时白细胞通过吞噬、释放蛋白酶及炎性介质直接引起组织损伤,由于局部的损伤及抗感染能力下降,为细菌感染创造了条件,从而进一步促进了下肢静脉性溃疡的形成,并且影响溃疡的愈合。

2.3  血管重构  刘大钺等[18]研究表明白细胞和新血管生成是下肢静脉性溃疡发生发展的重要因素。血管重构是近些年来的研究热点和重点,是细胞增殖、死亡、迁移以及细胞外基质合成和降解所致的血管壁结构动态变化过程。基质金属蛋白酶(MMPs)是一类降解细胞外基质的蛋白水解酶家族,大量研究表明,下肢慢性静脉性溃疡患者血液及静脉组织中基质金属蛋白酶(MMPs)含量发生变化:Schmid-Schonbein等在下肢静脉性溃疡周围组织检测中发现MMP-9表达增加,并且与溃疡的愈合程度成负相关;下肢静脉性溃疡的愈合过程中,MMPs的表达增加,对控制炎性因子、促进成纤维母细胞生长及抑制血管的生成起到了重要作用[21-23]。因此,有学者推测,MMPs水平的升高,可能会过度降解细胞外基质,影响组织重建,从而抑制溃疡的愈合。

3  其他影响因素 

   有些下肢慢性静脉性溃疡其难治性主要因为引起溃疡的病因较复杂,常有多种因素参与:如年龄因素,肥胖、糖尿病、风湿系列疾病等,都可以使CVLU进一步加重或是难以痊愈;营养不良、缺乏必要的维生素和微量元素等,同样会造成溃疡的难以愈合;Klode等通过研究证实,下肢慢性溃疡的发病有显著的季节性波动,秋冬季发病率明显升高,推测气候因素可能在下肢溃疡发病中起重要作用,提醒我们气候因素在静脉性溃疡的临床调查及预防性治疗中,也应引起足够的重视。

结语

   下肢慢性静脉性溃疡病因复杂,其难治性、高复发率使其成为静脉疾病中最难治的病症,静脉性疾病是引起CVLU的最常见原因,然而静脉性溃疡的确切发病机制至今仍不清楚,以至于对其预防及治疗效果仍不确切,因此进一步加深对静脉性溃疡的发病机制的研究,是一项十分必要且有意义的工作。

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    2014/1/3 9:56:42     访问数:2089
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