房颤抗栓治疗的博弈

作者:张灵[1] 
单位:北京军区总医院京西医院[1]
1 抗栓治疗策略的变化

1.1 抗栓治疗地位的变化 心房纤颤(房颤)是常见的心律失常,老年人更常见,发生率约为0.4-1%,并随年龄的增加而增高,年龄>80岁的人群患病率高于8% 。随病情进展,发作频率的增加,持续时间延长,缺血性卒中和全身血栓事件可显著增加,房颤患者发生脑卒中的风险是窦性心律人群的5-6倍,其导致的卒中占全部卒中的15%左右, 房颤主要的治疗目标是减少住院、死亡与卒中。因此,房颤治疗的三大原则重点也随之发生着改变,由最初的首先节律控制、其次心室率控制、最后抗栓治疗,发展到律、率控制齐头并进直至今日抗栓治疗跃居第一位的策略。房颤一经诊断,即根据临床情况首先抗栓治疗,继之再行进一步治疗。抗栓治疗对房颤患者的近期和远期预后极为重要,新近颁布的一系列指南中,都强调抗栓治疗的重要性,在2010年ESC指南要求所有房颤患者无禁忌症或年龄<65岁的孤立性房颤都应接受抗栓治疗(Ⅰ,A),并推荐了CHA2DS2-VASC抗凝评分标准评估房颤患者卒中风险和HAS-BLED评分评估抗凝治疗出血风险。(见表1、2)抗凝治疗策略与无症状性房颤发展到永久性房颤密切相关并贯穿始终,其地位高于室率控制、抗心律失常以及射频消融治疗,提高到抗凝治疗可以改善患者预后的高度。



1.2 阵发性房颤抗栓治疗的分歧 2010年 ESC指南推出的五型分类法(表3)。阵发性房颤是指持续时间不到7天而自行终止的房颤,因房颤有自限性,使阵发性房颤多数在48h内自行终止,一旦超过48h,自动转复窦性心律的可能性降低,血栓栓塞的几率就会增加,是否考虑抗凝治疗,抗凝策略是否适合阵发性发颤?就成为临床需要回答的问题。


  早在AFFIRM研究中心律控制组和室率控制组的治疗策略没有显著差别,两组间的复合终点的发生率及患者的生活质量也无差别。这一结果,与开始预期的心律控制组要好于室率控制组的结果大相径庭。提示在可能发生卒中高危的房颤患者中即使恢复窦性心律仍可以从抗凝中获益,这意味者阵发性房颤患者并非不适合抗凝治疗。分析其中原因是很多患者房颤复发后是无症状的,心律控制组患者停用抗凝药物,而未得到抗凝治疗的保护。Israel等采用持续心电监测,记录了110例患者的房颤复发情况和持续时间,随访42个月。结果发现,持续时间超过48小时的房颤在1/3的患者中是无症状的,即使房颤停止发作3个月甚至更长时间后,仍有16%的患者会再有超过48小时的房颤发作,提示既往研究资料很大程度上高估了维持窦性心律的成功率。Israel和AFFIRM的研究者都强调,对于有脑卒中危险因素的房颤患者,即使患者的心律似乎一直是窦性心律,也应该维持抗凝治疗。Patten 等采用事件记录器发现,在症状性的阵发性房颤患者中有50%的房颤事件是无症状的,这项研究指出对有缺血性卒中高危的阵发性房颤患者应采取抗凝治疗。对无症状性房颤的认识意义在于对抗凝治疗的重新认识,是否抗凝治疗取决于患者并存的危险因素,并非房颤的类型。因此,2010年 ESC指南明确指出,房颤患者中,有血栓栓塞高危和需要转复的患者,无论是阵发性房颤还是持续性房颤患者,均需抗凝治疗。
  然而,迄今为止,阵发性发颤抗凝治疗的相关研究并不充分,阵发性房颤发作次数少,房颤负荷低,对心房结构和功能影响小,导致血栓栓塞的风险也小,与卒中发生率之间的关系尚不清楚。TRENDS研究探讨了房颤负荷与卒中发生率的关系,结果提示高房颤负荷才是血栓栓塞的高危人群,而低房颤负荷者和零负荷者相对低危,抗凝策略或许操之过急?而且目前抗凝治疗的主要药物华法令也存在诸多问题;在对ACTIVE W研究亚组分析,结果也提示阵发性房颤抗凝治疗获益相对较低。

2 抗栓药物的博弈
2.1 老药华发林抗凝地位的动摇 几十年来,华法林一直广泛应用于临床,华法林阻断维生素K环氧化物转变为氢醌形式,导致产生无凝血活性的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子的前体,抑制血液凝固。房颤患者长期应用华法林可以有效降低患者发生缺血性卒中的风险,且疗效显著优于安慰剂、阿司匹林、以及阿司匹林联合氯吡格雷等其他抗栓治疗效果。作为卒中高发人群,房颤患者数量近年来持续升高,使用CHA2DS2-VASC评分评估房颤患者卒中发生危险时,评分为6分者卒中发生率高达18.2%。预防房颤卒中中,抗凝药物占据了重要地位。在过去60年的临床应用中,华法令作为口服抗凝药物尤其在瓣膜性心脏病和非瓣膜病房颤的血栓栓塞并发症的预防方面发挥着关键作用,其疗效和安全性已得到充分的论证,既往的研究显示华法林可使房颤患者卒中风险降低约60%,因此,是目前临床上应用最广泛的口服抗凝药物。
  然而,在真实世界里,华法令的应用令人沮丧,即使在欧美发达国家仅有50-60%血栓高危患者使用。同时,华法令临床应用管理不佳使得患者的心血管不良事件增加,即便在严密监测下,仅有 50%-60%接受华法林治疗患者的INR处于目标值范围内,医生和/或患者对于华法林出血性不良反应的过度担忧,使得大量房颤患者未能进行抗凝治疗或抗凝治疗强度不足,不能有效预防卒中及其他血栓栓塞并发症的发生。另外,在长期的抗凝治疗过程中,华法令引起严重出血的发生率约为3-5%。新近公布的中国QUEST注册研究(Int J Stroke2011年12月14在线版)显示,在我国伴房颤的脑卒中患者中,口服抗凝药物的应用率仅20%,明显低于西方国家;究其原因,华法令存在一定缺陷:①华法令通过抑制肝脏合成维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ发挥抗凝作用,大量富含维生素K的食物均可能会影响华法令的抗凝效果;②华法林起效慢,清除半衰期长达36小时,作用消除需时间长,蛋白结合率高,由于代谢状态及基因多态性等导致个体差异大;③与诸多其他药物竞争与血浆蛋白结合或肝脏代谢酶影响华法令的药物代谢,其抗凝作用易受多种食物和药物的影响,治疗窗口窄,具有一定出血风险,需要频繁监测凝血功能并及时调整药物剂量。华法令出血并发症和繁琐的INR监测等局限性,难以获得稳定的血药浓度,达到稳态治疗作用。
  华法林犹如一把双刃剑即可载舟亦能覆舟(图1)。因此,人们不得不另辟蹊径寻求一种安全、方便、有效降低房颤血栓形成的新型口服抗凝药物的出现。随着长期抗凝治疗的随机评价试验(RE-LY)结果的公布,在沉寂长达半个世纪之后,随着对凝血机制的深入研究和药物设计的进展,终于拉开了新型口服抗凝药物治疗的序幕,针对特定凝血因子为靶点的直接凝血酶抑制剂-达比加群酯隆重登场,使原已在抗凝治疗扮演主角的药物-华法令一枝独秀的地位发生了动摇。 凝血酶是导致血栓形成最终途径,也是抗凝药物最重要的靶点,直接凝血酶抑制剂达比加群酯(商品名为Pradaxa,中文名称为百达生)是一种人工合成的非肽类直接凝血酶抑制剂,口服后在体内转化为达比加群。达比加群选择性地结合凝血酶的特异性结合位点,阻滞纤维蛋白原裂解,抑制血栓的形成。口服固定剂量的达比加群酯产生可预测的药代动力学效果, 药物的安全有效剂量广,因此临床应用中并不需要监测凝血功能。


        图 缺血性卒中与出血的关系

2.2 新型口服抗凝药粉墨登场 RE-LY研究是在18113例非瓣膜型房颤患者中比较了达比加群110 mg bid 、150 mg bid和华法林预防卒中的作用。该研究是迄今为止规模最大、也是首个观察新型抗凝药物的研究。达比加群两个剂量组降低卒中和全身性血栓风险同服用华法林的患者相仿,大出血的发生率减少20%。说明达比加群是一个安全有效的预防心房颤动患者血栓栓塞的药物。2010年10月19日美国FDA正式批准达比加群酯用于房颤患者血栓的预防。基于RE-LY试验结果,ESC及ACCF/AHA/HRS指南推荐对于伴有卒中或体循环栓塞危险因素的阵发性和持续性AF患者,在预防卒中和体循环血栓栓塞方面,达比加群可作为华法林的有效替代药物。但人工瓣膜或严重的瓣膜病患者,严重肾功能衰竭(肌酐清除率<15 mL/min) ,或严重肝脏疾病(基本凝血功能受损)患者除外。
  目前正在研发或已经上市的新型抗凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、IX因子抑制剂、组织因子抑制剂以及新型维生素K拮抗剂。其中已经进行房颤抗栓治疗Ⅲ期临床试验或已获得房颤预防血栓栓塞适应症的新药有直接凝血酶抑制剂达比加群酯、Xa因子抑制剂 (利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班)相继问世,经ROCKET-AF、RE-LY、J-ROCKET AF、AVERROES、ARISTOTLE逾55000例患者5项随机对照研究结果公布,这些新型药物闪亮登场出现在抗凝治疗的舞台上。新抗凝药物作用靶点虽然不同(见表4),代谢特点也略有差异,但在减少房颤患者卒中和体循环栓塞及出血风险方面均不劣于或优于华法林,并都一致性减少出血性卒中,提高房颤患者卒中抗凝治疗的依从性,具有可靠的疗效和耐受性,并且用药简单,无需频繁进行检测和剂量调整,似有取代华法林的趋势。


  正在大家对新型抗凝药物拭目以待,是否取代传统的华法令之际。ADOPT、TRACER、ATLAS ACS 2-TIMI三大研究结果的揭晓,又掀起了轩然大波。ADOPT研究(随机、双盲设计)发现,阿派沙班治疗30天预防静脉血栓栓塞症(VTE)作用并不优于伊诺肝素治疗1-2u,且显著增加出血事件。TRACER研究(多中心、随机、双盲设计)发现,与安慰剂相比,Vorapaxar(新型选择性蛋白酶活化受体)未显著改善非ST段抬高ACS患者的预后,治疗组主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中或因缺血紧急入院的复合终点)发生风险降低9%-10%,但显著升高严重出血和颅内出血的发生率,中度至严重出血率增加2%,并存在发生致死性出血事件的趋势。ATLAS ACS 2-TIMI研究(随机、双盲设计)发现与安慰剂相比,利伐沙班(2.5mg,Bid)用于ACS住院患者显著降低死亡、心脏病发作和卒中发生率,同时显著升高与CABG无关的严重出血和颅内出血发生率与安慰剂相当。这些新抗凝药预防深静脉血栓栓塞症作用和改善急性冠脉综合症的预后方面并不优于传统抗凝药物,还可显著增加严重出血和颅内出血发生率,又再次对这些新型抗凝药物产生了质疑。特别是2012年1月3日(Circulation)杂志在线发表RE-LY研究进一步分析结果,提示达比加群酯较华法令有增加心肌梗死的趋势,但无统计学差异,使得达比加群酯的心脏安全性也受到关注。尽管这些研究并非在房颤患者中进行,但房颤常常作为这些疾病的伴随情况而更需要加强抗栓治疗,介于这些研究的结论,使新型抗凝药物在临床的应用跋前疐后。
2.3 新旧口服抗凝药物的博弈
  新型抗凝药物尚存在以下问题:① 临床研究是在严密监测下、入选人群都进行了严格的限制,其广泛应用实际临床情况时还有待于进一步评价其安全性。②实验室检测手段判断药物疗效也有待于进一步完善。新型抗凝药物不需常规实验室检测,方便患者应用是其优势,但临床医生仍然需要有客观检测指标用于不同患者的抗凝评价。对于肥胖、肾功能不全及高龄等特殊人群,应用新型抗凝药物时因缺乏抗凝程度的有效监测,这些新型抗凝药物中尤其是达比加群80%从肾脏排泄,应如何调整剂量及降低风险有待于进一步评价。③目前尚无新型抗凝制剂的拮抗剂,以备不时之需。④心血管疾病常需要服用抗血小板药物,如与新型抗凝药物联用,是否增加出血的发生率?剂量如何调整?这些问题都亟待解决。
  当然新型抗凝药物通过减少卒中、降低出血将会带来巨大经济效益(减少心血管事件的治疗费用)和社会效益(减少残障者对家庭和社会代来的负担)。新型抗凝药物的问世,为临床提供了更有效、更安全、更便捷的抗凝治疗。其与华法令的比较目前还是在临床试验层面上,是否可结束华法令一统天下的局面,尚缺乏大量的临床应用经验,对其安全性还要进行长期考验。新型抗凝药物在疗效和安全性方面的优势显而易见,具有良好的应用前景,取代华法令可能是一种趋势,但目前尚不能完全替代。
 总之,在临床工作中,目前在房颤抗栓治疗领域中当务之急是要提高医生及患者对抗栓治疗重要性的认识,有效提高具有栓塞危险因素患者接受抗凝的治疗率,充分、客观认识各种药物的优劣,根据患者的具体情况合理选择,才是医生的根本。
    2013/12/17 13:03:33     访问数:1120
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