致心律失常性左室心肌病:一种新型心肌病

1 一种新型心肌病发现?
  常染色体遗传疾病-致心律失常性右室心肌病 (Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy,ARVC)虽然发病率不高但其可导致心源性猝死,已日益被临床所普遍认识。 而2001年C G De Pasquale等报道一例32岁既往无任何病史突发心源性猝死病例,尸检见冠状动脉正常,左室心肌中外1/3周围有1-2mm厚纤维脂肪浸润,组织学表现与ARCV的特征相似,但右室无明显病灶,分析猝死原因可能与左室发育不良所致心律失常引起的,但病变仅仅累及左室。早在1995年Okabe M等曾报道过一例多年来存在起源于左室的室性心律失常而发生猝死的男性患者,尸检可见正常心肌组织被局灶性纤维脂肪替代,病理检查不符合心肌缺血及炎性疾病的改变,而右室形态正常,不同于已认识的ARCV。值得注意的是,这种局限性左室发育不良或组织学的这些变化,或许是一种独立存在的与ARCV相似的新的遗传性疾病?
  而Norman等报道一个大家族。先证者是19岁的白人男性表现为心源性猝死,尸检有左室部分心肌细胞的丧失和分布在心包下局灶性纤维化。对其家族的27个成员进行了筛查评估,其中10人符合修订的左室为主导的ARCV的诊断标准。7例12导联心电图侧壁T波倒置,信号平均心电图晚电位阳性,8例室性心律失常,多数表现为左室起源的右束支阻滞形的期前收缩、3例晕厥患者可记录到自发性室速。所有患者心脏超声心动图检查左室壁厚度正常,其中8例左室扩张,仅一例有右室扩张,无心力衰竭的症状和体征,也无皮肤及毛发异常的临床表现。4例进行心脏核磁共振(Cardiac magnetic resonance images,CMR )左室可见提示心肌纤维化特征性的钆显像的延迟增强和右室局部扩张、运动功能低下和/或室壁瘤的形成。认为可能是一种不同于经典的ARCV新的疾病,一种新型桥粒珠蛋白的显性突变所导致的以往认为以左室变化为主导的ARCV。因此,首先命名这种新发现的桥粒珠蛋白移码突变引起的疾病为致心律失常性左室心肌病(arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy,ALVC)。 基于以下几点:①左室起源的心律失常;②孤立的侧壁导联的T波倒置(V4 -V6);和③在右室功能严重的受损之前就有左室功能的异常,尤其病史与ARCV不同。
  随后Ilaria R 等研究分析了一组连续的ALVC先证者及亲属的发病机制和临床基因学资料。对这一家族ALCV是家族性还是散发性发病进行了比对。纳入研究对象80例,包括27例左心室病变所致心律失常患者及53例家族成员。除常规心血管评估外,所有先证者均接受了造影剂增强心脏核磁共振检查,电生理检查、心导管及心肌内膜活检、桥粒蛋白免疫组化分析和桥粒基因突变筛查。27例先证者心电图显示为心室下壁(4例),侧壁(9例)或下侧壁(14例)导联T波倒置和右束支传导阻滞,其中14人出现额面导联QRS波低电压(52%)和晚电位。超声心动图显示左室下侧壁室壁异常运动,不伴有或伴轻度左室球形扩张及功能异常。所有先证者左室出现大面积(3节段)心肌疤痕,未发现心肌炎、结节病以及桥粒蛋白免疫组化异常。除4例家族筛查结果阳性及血小板亲和蛋白-2基因变异先证者外,其他先证者基因表型为非家族性,并与桥粒基因缺陷无关。因此,进一步确定这是不同于以往所认知ARCV,而是病变主要累及左心室的ALVC,是诱导左室心律失常及特异性左室下侧壁钆延迟增强年轻患者发生心脏骤停的原因之一。家族性ALVC的表型与散发变异ALVC特点重合,其特征可能为获得性炎症性心肌病。

2 发病机制及遗传学特征
  ALCV的病因及发病机制至今不是十分清楚,主要存在几种假说。
2.1分子遗传学说
  在常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传的以左室改变为主导的ARCV家族中,已分离出桥粒珠蛋白的基因突变。Norman等从全血中提取DNA,以MD-10标记箱进行全基因组扫描,用 MLINK (LINKAGE package 5.1, available at http://www.hgmp.mrc.ac.uk)对基因分型的结果进行连锁分析,假设的基因频率为1:10 000和外显率为90%。受累患者心脏桥粒珠蛋白亚型24编码外显子经PCR被放大(DPI; available at www.ncbi.nlm.nih.gov; primers available on request)。用ABI Prism 3100序列分析仪进行连锁分析和序列分析。仅在受累的个体中发现了桥粒珠蛋白的基因标志物(D6S2975)及在桥粒珠蛋白中单腺嘌呤插入物(2034insA)。经 Western blot 分析,证实一个移码介导了桥粒珠蛋白顶段和羧基端缺失的未成熟终止密码子。桥粒珠蛋白羧基端截头和由此产生粘合的中间丝分裂占主导的左室表型。桥粒珠蛋白参与细胞间的连接,心脏正常的组织结构和功能依赖于心肌细胞桥粒、黏附连接以及闰盘缝隙连接的完整性。缝隙连接构成细胞间通路负责心肌间电耦联和重要信息的传递如细胞的生长、分化和发育。基因突变导致桥粒蛋白的表达减少,造成心肌细胞间通道连接破坏,尤其心室在物理应力(如运动)增加的状态下更易被破坏,不适当的细胞粘连对细胞膜有损害,导致心肌细胞凋亡和破坏、纤维或纤维脂肪组织修补替代。
2.2炎症学说和退行性变学说
  有研究提示ALCV的表现可能是慢性心肌炎的结果,首先,在研究中有三分之一的患者都有反复发作的胸痛。其次,有4例患者之前因发作性胸痛行冠状动脉造影正常而诊断过心肌炎(病毒性)。第三,符合心肌心内膜活检的Dallas诊断标准的患者中,在心外膜下和心肌中层都有LGE,伴有胸痛和肌钙蛋白的升高而冠状动脉正常。认为心肌炎是致心律失常心肌病自然病史的一部分,是遗传而非感染的基础,尸检中发现大于67%的ARCV有局灶性淋巴细胞浸润和心肌坏死,进一步支持了这一观点。Bauce等也报道2例同胞继发于桥粒珠蛋白突变的家族性致心律失常心肌病的临床表现,包括胸痛、ST段抬高和心肌酶升高,但冠状动脉正常。桥粒模型为此病提供了分子水平的解释,桥粒是特异的细胞连接,其可将相互比邻的细胞膜以中间丝相互锚定,可增加细胞间粘连和连接复合体及细胞骨架中的传递力。桥粒基因的突变可能依赖于细胞间粘连和/或中间丝的作用。随着炎性反应和之后的纤维组织的修复,必然导致心肌细胞的丧失,疾病恶化不是连续过程而是可能发生在偶然“热阶段”(hot phase),当一个未知刺激激活细胞丧失的休眠区域和炎症时,成人胸痛、心肌炎、无阻塞的冠状动脉都是致心律失常型心肌病潜在的表现形式,疾病过程的激活也导致短暂的电活动不稳定和罕见的SCD,猝死发生在“热阶段”的早期,心脏尸检可见在纤维脂肪替代部位的心肌坏死和炎性浸润。

3 临床特点
  临床表现呈多样化特点,年龄从青年到80岁不等都有发病,可表现为无任何病史的心悸,冠状动脉血管造影正常伴有左室运动功能的异常,引起疾病的本质为心肌纤维化,其中心源性猝死的发生率大约为1-3%,特征性心肌纤维化不同程度的分布主要在左室的下侧壁。患者可以没有任何症状或体征,或仅有轻微症状,如胸闷、憋气、心悸等,或由于发病者多年龄较轻易被忽视。有的患者可以首发症状就为VT或室颤引起的阿 -斯发作,心脏骤停可以是初次或最终表现,猝死者生前可无症状,于休息或睡眠中均可发生,也可因情绪激动、体力劳动或剧烈运动所诱发。
  有下列表现应考虑ALVC的诊断:①心电图表现有ARVC不能解释的V4-V6、I, and aVL或Ⅱ、Ⅲ、avF导联的T波倒置,持续性或非持续性左室起源RBBB型室速或频发的RBBB型室性期前收缩。信号平均心电图晚电位阳性。②CMR具有区分正常心肌细胞和纤维脂肪组织的能力,早期即可发现脂肪或纤维组织浸润,并对心室腔的大小和功能的测定有很高的精准性。在室间隔心肌中层和其他部位心外膜下可见提示心肌纤维化特征性的钆显像延迟增强(late gadolinium enhancement ,LGE)和轻度左室球形扩张、局部运动功能低下和/或室壁瘤的形成,而无右室形态大小及组织学异常的特征。③组织病理生理学发现左室有心肌细胞的丢失和纤维脂肪组织的替代,纤维脂肪组织的替代很可能是一个非特异性的心肌修复过程,为什么在一些患者中脂肪组织占优势而另外一些纤维组织占优势尚不清楚。因此,纤维脂肪替代可能是心肌细胞损伤后的修复机制,间质纤维化是心肌组织坏死的一个主动过程。

4 鉴别诊断
  ALVC的诊断须结合临床病史、心电图及影像学检查等多种方法。“金标准”是心肌心内膜活检,但因受到取材的限制,目前影像学检查是重要的诊断手段。多层螺旋CT和磁共振成像为鉴别诊断提供重要信息。有报道冠状动脉正常有左室收缩功能异常,左室起源的心律失常、侧壁导联T波倒置,胸闷伴有酶学升高与病毒性心肌炎临床表现相似。但CMR显示钆显像的延迟增强(late gadolinium enhancement,LGE)主要分部在符合由纤维脂肪组织替代的左室及室间隔外膜下到心肌中层和组织病理学的纤维化,之前大约50%被误诊为病毒性心肌炎、扩张型心肌病(DCM)、肥厚性心肌病(HCM)或孤立性的室速。因此,临床上需要进行鉴别。
4.1与ARVC的鉴别
  ARVC及ALVC都是具有家族遗传性的桥粒珠蛋白基因突变有关的遗传性疾病。由ARVC的右室受累位置上看,以右心室流出道、右心尖、和右心室下壁为多发部位,心内膜下心肌和室间隔很少受累及。而ALVC组织病理学为左室及室间隔外膜下到心肌中层由纤维脂肪组织替代致纤维化。 ARVC与ALVC不同见表1.


4.2 ALVC 与 DCM
  在临床上区分ALVC与DCM对进行危险分层和家族性评估至关重要。DCM室性心律失常较形态学异常和功能损害更易发生。 在DCM中也可观察到心肌中层的LGE,可作为室速、心源性猝死及肉眼改变相关的预测因子。当发生严重的左室功能异常时,快速复杂的心律失常是DCM的重要特征,此外,尽管DCM中有相当比例的患者心功能为NYHAⅠ、Ⅱ级的代偿期,但心源性猝死发生仍占全部死亡的30%左右。在临床上有室性心律失常的ALVC的患者中,CMR测定平均的左室射血分数(LVEF)大约为5411%,其发生恶性事件的患者可能仅有一些前驱症状如心悸和晕厥,也无心力衰竭的症状和体征。尽管致心律失常性心肌病的部分患者,在疾病进展的晚期才可能出现这些并发症,但心律失常的控制和预防是ALCV治疗最重要的目标。而正常的左室功能可能常常会掩盖恶性事件发生的潜在危险。

5 存在的问题
5.1 疾病名称的争议
  Norman等报道了桥粒珠蛋白突变引起的常染色体显性遗传性致心律失常性心肌病,从临床病理学发现其与左室病理改变导致心律失常性心肌病有关,将此命名为ALVC。在一些研究资料中表明在50%以上的桥粒珠蛋白基因的携带者在临床上都有左室受累的证据,在其家族筛查中64%的晚电位阳性和CMR有右室功能异常的证据,这些都强有力的支持右室病变存在。但12导联心电图却无ARVC的特征性表现,而且左室有LGE,右室却无此现象,在右室功能异常的患者尸检中可见心肌纤维化。因此,报告的这些病例具有与ARVC伴左室受累相一致而较左室的致心律失常性心肌病更为显著的疾病特征。Bauce等报告2例猝死的桥粒珠蛋白基因携带者,左室下侧游离壁的心外膜受累。第1例表现为心肌细胞的进行性坏死和早期的肉芽组织修复,而后者正常心肌细胞被纤维脂肪组织替代,而且右室也受到了影响。因此,建议将这一疾病命名为“桥粒心肌病”(desmosome cardiomyopathies)。
5.2 临床上的争议
   在Norman等报道的桥粒珠蛋白突变引起的常染色体显性遗传性致心律失常性心肌病的报告中,仅有1例在组织学上有左室扩张,而其组织学的特征强烈提示慢性心肌炎。另外,CMR几乎左室心外膜下都被纤维组织替代,提示心包心肌炎(pericardo-myocarditis)。在ARVC和各种心肌炎患者的尸检中也可见到心肌纤维化。在Norman的报告中,典型的心电图变化是左胸导联的T波改变,而右胸导联也是异常的,心律失常多数都起源于左室,但右室起源的也不少见,2例RBBB型和1例LBBB型室性心动过速;11例室性早搏中,8例起源于左室而2例起源于右室。在典型的ARCV中也可见到左室室性心律失常和右胸导联的T波改变。仅4例CMR检查有右室的异常。正是由于这些原因,新的桥粒蛋白的基因突变并不是导致了ALVC而是通过ARVC的影响导致左室占优势的结果。其伴随心肌的炎症和左室纤维化也可以解释ECG的变化和左室心律失常。因此,是否心肌炎在遗传上已被确定及是否与ARCV有关都是令人感兴趣的课题。对今后的治疗具有一定的重要指导意义。

6 结语
  致心律失常性左室心肌病 (Arrhythmogenic Left Ventricular Cardiomyopathy,ALVC) 过去几乎未见报道过,极为罕见。目前认为可能是新型的桥粒珠蛋白基因突变所致的遗传性疾病,组织学检查正常心肌组织由局灶性纤维脂肪组织替代和炎性细胞的浸润,造成心肌组织学和心脏形态学改变,从而成为心律失常和心源性猝死的基础。临床上作出诊断非常困难,主要表现如心律失常和心脏骤停、心电图异常(低电压、右束支传导阻滞、T波倒置等)、超声显示左室侧壁异常运动,心肌瘢痕形成等均无特异性。临床上遇到存在上述情况,尤其伴严重心律失常和心脏骤停及家族中有年轻猝死者,而又不能诊断较为常见的心肌炎或心肌病类型时应考虑罹患本病的可能。进一步检查如核磁共振、核素心肌显像、心肌心内膜活检、免疫功能,甚至基因检测及家族筛查均有助于本病的诊断。
    2013/12/12 17:06:16     访问数:1994
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2013/12/14 16:20:11
陈丽俐:学习了,又开拓了视野!
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