新型抗凝药物-达比加群酯致肠道出血一例

  患者女,84岁,于2007年10月起心悸不适,到医院就诊,心电图示频发房早、短阵房速、房颤、窦性心律交替出现,此后轮换口服过美托洛尔、普罗帕酮及阿司匹林等药物,多次心电图及Holter仍为频发房早、短阵房速、阵发性房颤反复发作。2012年3月因右侧股骨颈骨折,行右股骨颈骨折人工股骨头置换术。此时患者已为永久性房颤,为避免血栓栓塞事件,口服新型抗凝药物-达比加群酯,150mg/粒(由香港购入商品名为Praxdaxa百达生,Boehringer Ingelheim),因患者高龄,体重小(38kg),将胶囊内药物分两次口服约75mg 2次/d,胶囊弃去。2月后患者突发便血数次,新鲜血约200ml/24h,遂即行肠镜检查:镜端达脾曲,肠黏膜表面较多暗红色陈旧性血液附着,肛门齿状线上下缘数条迂曲扩张着色血管,部分呈串珠样改变,胸膝卧位12点处可见一活动性出血灶(图1)。查体:体温36.2 ℃,心率82 次/min,呼吸22 次/min,血压130/74mm Hg(1mm Hg=0.133kPa)。神清语利,双肺无异常,心界不大,房颤律,右下肢制动。ECG示心房颤动,平均心率85次/min。 肌钙蛋白I <0.01 ng/L,N末端前脑钠肽683 ng/L。血红蛋白:75g/L×109, 血小板:91×109。凝血酶原时间(PT):13.2 s(正常值9.8s~12.8s),凝血酶原活动度(PA):75%(正常值82%~130%),活化部分凝血活酶时间(APTT):29.3s(正常值25.1s~36.5s), 凝血酶时间测定(TT):246.8s(正常值10.3s~16.6s),停用达比加群酯,并进行手术止血治疗。术后至今口服药物:普罗帕酮 150mg,3次/d,以控制心室率,暂停用所有抗凝及抗血小板药物,再未发生出血情况。

  图1:肠镜下所见

  讨论:老年女性,作为永久性房颤又新植入人工关节的患者,选择有效防止血栓、栓塞事件,而且出血等副作用少,使用安全、方便的抗凝药物之原则毋庸置疑。华法林能够有效降低房颤卒中发生率的早已得到广泛认可,然而由于华法林安全治疗窗小、吸收代谢受多种自身和环境因素的影响、需要长期接受实验室监测才能避免的大出血,限制了华法林在有临床指征的患者中的应用。2011年ACCF/AHA/HRS指南,CHA2DS2-VASc评分≥2的非瓣膜病房颤患者,达比加群作为(I,B类)推荐。2012年ESC将CHA2DS2-VASc评分≥2的非瓣膜病房颤患者作为(I,A类)推荐,但明确指出 80岁以上高龄患者、合用有相互影响的药物、高出血风险者(HAS-BLED评分≥3)应减量为110 mg口服 bid。对患者进行全面分析之后,选择了新型口服抗凝剂-直接凝血酶抑制剂达比加群酯(dabigatran etexilate,商品名为Praxdaxa),口服剂量为75mg,2次/d。
  第一个针对达比加群酯安全性的临床试验BISTROⅠ(Boehringer Ingelheim Study in ThROmbosis Ⅰ)研究,作为多中心、开放、设计剂量梯度的研究,纳入314例全髋关节置换术后患者,结果并无大出血事件的发生,但最高剂量组(300mg,2次/d)在接受治疗初始几日内20例中2例出现多部位小出血,小出血事件的发生具有明显的剂量相关性,提示达比加群酯较大剂量口服仍安全,治疗剂量窗为12.5mg~300mg,2次/d。为进一步研究达比加群酯的量效关系,并比较不同剂量达比加群酯及依诺肝素预防髋/膝关节置换术后深静脉血栓的安全性和有效性的差异,又进行了多中心、随机、双盲、对照的BISTROⅡ(Boehringer Ingelheim Study in ThROmbosis Ⅱ)研究,发现随达比加群酯剂量增加,深静脉血栓的发生率进一步降低,与剂量呈显著的剂量依赖性,同样剂量下,分次给药和单次给药无显著影响。除低剂量组(100mg/d)外,达比加群酯各组深静脉血栓发生率显著低于依诺肝素;大出血发生率均与依诺肝素组接近;而低剂量组大出血发生率显著低于依诺肝素组。表明达比加群酯在一定剂量范围内术后早期应用有效而安全,合理剂量为100~300mg/d。随后又陆续发表的研究都证实达比加群酯在关节置换术后,深静脉血栓的预防中安全、有效。
  口服固定剂量的达比加群酯产生可预测的药代动力学效果, 药物的安全有效剂量广,因此临床应用中并不需要监测凝血功能。针对房颤患者的RE-LY研究又进一步显示达比加群酯能有效预防房颤患者脑卒中的发生,且不增加致命性大出血的发生率。2010年美国FDA正式批准达比加群酯用于房颤患者血栓的预防。
  达比加群酯经口服后在胃肠内迅速吸收,0.5~2.0 h达到峰浓度(Cmax),餐后服用延迟2.0 h。半衰期14~17 h,多次给药3d后血药浓度达稳态,生物利用度约为6.5%,无剂量依赖性。酸性环境有利于助于达比加群酯溶解吸收,PH>4.0时几乎不溶,故其胶囊制剂为酒石酸颗粒。
   本例患者服药2月出现便血后,肠镜见肠粘膜表面较多暗红色陈旧性血液附着,并有内痔破裂出血,说明与达比加群可能密切相关。达比加群血药浓度-时间曲线与活化部分凝血活酶时间测定(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间测定(TT)的变化相平行,且TT指标最灵敏、APTT次之、PT最差,该例TT高达246.8s,其他指标都在正常范围内,说明是通过达比加群直接抑制凝血酶所致,并加重了痔疮的出血情况。达比加群主要经肾脏排泄,77%以随尿液排泄,随着年龄增加及肾脏功能减退,药物清除时间延长,本例作为老年高龄患者是否还应减量服药?另外,达比加群胶囊完整口服生物利用度3~7%,打开胶囊,将导致生物利用度升高至75%,应指导患者不要咀嚼、弄碎胶囊。而该患者虽然减少剂量,但摒弃胶囊,将150mg的药物,分两次以75mg服用,仍导致生物利用度明显增加,药物直接与胃酸作用更有助于药物的溶解吸收,因此实际可能大大增加了体内剂量,是导致肠道出血的原因。
  因此,与其他抗凝药物一样,达比加群酯作为抗凝治疗药物同样不可避免会导致出血,目前尚无达比加群的特异性拮抗剂,为避免出血加重,需立即停药。该患者经立即停药,对出血点症处理后,便血即刻停止。由于达比加群在血浆中蛋白结合率较低,紧急严重大出血时可考虑透析治疗,口服活性炭或活性炭血液灌流可能有效,对紧急出血严重程度的判定,TT测定最灵敏,APTT次之,不建议采用凝血酶原时间(PT)测定。
  但目前达比加群酯尚未在我国上市,目前已有的证据大多在欧美国家进行,能否取代华法林成为首选口服抗凝药,最近的一些研究对其还存在争议,特别是在我国还需要进一步的、更多受试者参与的临床验证。尤其需要在老年患者中进行对达比加群酯有效性和安全性的研究。
    2013/12/12 16:24:31     访问数:3300
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