马来酸左旋氨氯地平治疗对高血压患者动态血压和左心室质量的影响

关键词: 高血压; 动态血压; 左心室质量; 马来酸左旋氨氯地平

摘要:目的 观察马来酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平治疗, 对高血压伴心血管危险因素患者左心室质量(LVM)与动态血压的影响。方法 入选2009-01—2009-07北京、河北、天津原发性高血压患者202例(男性105例,女性97例),随机口服马来酸左旋氨氯地平(A组,109例)或苯磺酸氨氯地平(B组,93例),初始剂量均为2.5 mg/d,根据血压目标,增加药物剂量或加其他降压药,随访18月。治疗前和治疗18月,各检查1次超声心动图和血脂、肝功能, 基线和治疗8周各进行1次24 h 动态血压监测(ABPM)。结果 与治疗前比较,治疗1月后,两组诊室血压均明显下降,一直持续至18月(P<0.01);治疗8周后,两组患者24 h、白昼和夜间血压均明显下降(P<0.05);治疗18月后,两组LVM[A组:(155.2±16.6)比(158.4±16.2)g,B组(154.9±15.3)比(157.6±15.9)g]和左心室质量指数(LVMI)[A组:(88.6±11.3)比(91.0±12.8) g/m2;B组(87.9±12.5)比(90.3±13.1)g/m2,P>0.05] 均下降,但差异没有统计学意义。研究过程中无严重不良事件报告。结论 马来酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平治疗高血压伴心血管危险因素患者18月,对LVM和动态血压的影响是相似的。

   高血压是我国心脑血管疾病最主要的危险因素。70%的脑卒中事件以及50%的心肌梗死都与高血压有关[1]。我国每年心血管病死亡350万人,其中一半与高血压有关[1]。治疗高血压的主要目标是最大限度降低心血管发病和死亡的总危险。控制高血压是减少心脑血管疾病的关键[2]。高血压引起的左心室肥厚(left ventricular hypertrophy, LVH)是心血管疾病的独立危险因素,高血压并发LVH可明显增加心肌梗死、猝死、心力衰竭和其他心血管疾病的发生率[3],因此,防治LVH是高血压治疗的一个重要目标。而动态血压监测 (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM) 在近年来也得到了越来越多的临床应用,与诊室血压和家庭自测血压相比,更能真实地反映人体血压水平及昼夜变化规律,而且与靶器官损害情况相关,对预测患者预后有参考价值[4]。长期平稳有效控制血压是预防脑卒中的关键。许多研究表明苯磺酸氨氯地平明显降低高血压患者的血压水平,长期平稳控制血压,保护靶器官,降低心脑血管事件。马来酸左旋氨氯地平2.5 mg/d降压效果与苯磺酸氨氯地平5 mg/d相似[5]。但马来酸左旋氨氯地平对高血压患者左心室质量(left ventricular mass,LVM)影响如何,是否与苯磺酸氨氯地平一样尚需临床研究验证。本研究主要目的是观察马来酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平的降压治疗,对高血压伴心血管危险因素的中老年患者的降压疗效和LVM以及24 h动态血压的影响。

1  对象与方法

1.1  对象 
   入选2009-01-2009-07北京、河北和天津年龄为50~79岁的原发性高血压患者202例,均伴有一项或一项以上的心血管危险因素,经2周的洗脱期后坐位血压水平140~179或(和) 90~109 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者进入随机期。本研究为随机对照开放临床试验,患者被随机分为马来酸左旋氨氯地平组(A组,即玄宁组,药品由石药集团欧意药业有限公司提供,n=109)或苯磺酸氨氯地平组(B组,即安内真组,由东瑞制药有限公司提供,n=93)。高血压诊断标准参照“2004年中国高血压防治指南(实用本) ”和“中国高血压防治指南2010”[6]。心血管病发生的危险因素包括以下一项或几项:有脑卒中病史、心肌梗死史、稳定性心绞痛、外周血管病、超重或肥胖、血脂异常、早发心血管病家族史、吸烟等。排除标准:继发性高血压、急性心脑血管事件发作、伴有严重肝或肾脏疾病或对研究药物有明确禁忌证者。根据“中国成人血脂异常防治指南”所述[7],血脂异常定义为:血总胆固醇≥5.2 mmol/L,或三酯甘油≥1.70 mmol/L,或高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)<1.0 mmol/L;超重/肥胖定义为:体质量指数(body mass index,BMI) 24.0~27.9 kg/m2为超重;BMI≥28kg/m2为肥胖。本项研究已经通过伦理委员会批准,所有患者均已签署知情同意书。

1.2  随访与治疗 
   随机前2周、0周(随机时)及随机后第2周、第1、2、3月各随访1次,此后每3月随访1次,随访观察期18月。A组的起始量:马来酸左旋氨氯地平2.5 mg/d,B组的起始量:苯磺酸氨氯地平2.5mg+复方阿米洛利0.5片/d或+替米沙坦40 mg/d。随机治疗2周, 若血压未达标,A组马来酸左旋氨氯地平加量至5mg/d,B组苯磺酸氨氯地平2.5 m/d+复方阿米洛利1片/d或+替米沙坦80 mg/d。随访4周,若血压仍未达标,A组马来酸左旋氨氯地平5 mg/d,另加氢氯噻嗪6.25~12.5 mg/d,B组苯磺酸氨氯地平加量为5 mg/d+复方阿米洛利1片/d或+替米沙坦80 mg/d。随访治疗8周,若血压仍未达标,可加用其他合适的降压药。随访中根据病情可调整治疗及剂量。降压治疗的目标血压为<140/90 mm Hg。

   随机方法采用中心控制的随机方法,由统计人员用计算机编码,采用密闭信封系统方法,按计划将编号的密闭信封发给研究单位,研究单位按顺序使用密闭信封,根据随机号码给符合条件的患者分配研究药品。

1.3  检查项目 
   治疗前及治疗后18月,各检查一次下述项目:血常规、尿常规、血脂(总胆固醇、三酰甘油、HDL-C],肌酐,尿酸,钾、钠、氯,肝功能,超声心动图和心电图(常规12导联)。治疗前及治疗后8周,各监测1次24 h动态血压。根据欧洲高血压学会的建议,ABPM测量的时间窗为4±3天[8]

1.4  超声心动图测定 
   采用HPsonos-5500、HPsonos-7500型超声诊断仪,探头频率2~4 MHz。患者左侧卧位,取胸骨旁长轴观,记录M型左心室波形,M型记录速度为50 mm/s。联机测量,保存图像。记录3个心动周期,取其平均值。按照美国超声心动图学会推荐方法测量左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter, LVEDD)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness, LVPWT)、室间隔厚度(interventricular septal thickness, IVST)。用Devereux校正公式[9]计算LVM、左心室质量指数(left ventricular mass index ,LVMI);采用Stevenson公式(同上)计算体表面积。LVMI增大标准[10]为男>115 g/m2,女>95 g/m2。治疗前和治疗后8周,A组和B组分别有96例和87例完成此检查。

   超声指标和公式参照如下:

   LVM=0.8×[1.04×(LVEDD+IVST+LVPWT)3-LVDD3]+0.6。

   LVMI=LVM/体表面积。

   体表面积(男)=0.0057×身高(cm)+0.0121×体质量(kg)+0.0822;

   体表面积(女)=0.0073×身高(cm)+0.0127×体质量(kg)-0.2106。

   超声心动图检测由北京阜外心血管病医院, 河北省人民医院,天津医科大学第二医院的超声心动图专业技术人员完成。统一操作规范和质量控制。

1.5  ABPM 
   采用美国Spacelabs90217型动态血压监测仪行ABPM。患者在8:00-10:00安装ABPM测量装置,袖带缚于左上肢,调定日间(06:00-22:00)每20分钟自动充气测压1次,夜间(22:00-06:00)每30分钟自动充气测压1次。测量时间不少于24 h,有效测量次数需≥85%。统计分析参数如下:24 h平均收缩压(24-hour mean systolic blood pressure, 24hSBP)、24 h平均舒张压(24-hour mean diastolic blood pressure, 24hDBP)、白昼平均收缩压(daytime mean systolic blood pressure, dSBP)、白昼平均舒张压(daytime mean diastolic blood pressure, dDBP)、夜间平均收缩压(nighttime mean systolic blood pressure, nSBP)和夜间平均舒张压(nighttime mean diastolic blood pressure, nDBP)。

   动态血压测量由北京阜外心血管病医院,河北省人民医院,天津医科大学第二医院的高血压室专业技术人员完成,有统一的操作规范流程。

1.6  统计学方法 
   采取SPSS 13.0软件包建立数据库,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,治疗前后计量资料的比较采用配对t检验,组间资料比较采用两样本t检验,率的比较采用c2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组一般资料 
   两组共202例患者,治疗前平均年龄59岁,年龄超过65岁者45例(23%),血压平均水平151/91 mm Hg。患者的年龄、BMI、血压水平、肌酐、总胆固醇、三酰甘油、HDL-C及各种危险因素差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1患者治疗前临床特征

组别

例数

男性

[例(%)]

年龄

(岁)

收缩压

( mm Hg)

舒张压

( mm Hg)

BMI

(kg/m2

血肌酐

(μmol/L)

HDL-C

(mmol/L)

总胆固醇

(mmol/L)

A组

109

54(49.54)

59.6±7.91

150.38±12.75

90.34±8.93

26.46±3.31

72.02±22.01

1.47±0.58

5.51±1.00

B组

93

51(54.84)

58.77±7.03

151.78±11.91

91.11±9.66

26.29±2.89

79.13±39.03

1.37±0.28

5.58±0.91

组别

三酰甘油(mmol/L)

脑卒中史[例(%)]

心肌梗死史

[例(%)]

血脂异常[例(%)]

超重/肥胖[例(%)]

早发心血管病家族史[例(%)]

目前吸烟
[例(%)]

年龄>65岁
[例(%)]

A组

1.91±1.26

8(7.77)

4(3.88)

47(45.63)

61(59.22)

25(24.27)

23(22.33)

25(24.27)

B组

2.26±2.42

11(11.82)

0(0.00)

47(50.54)

48(51.61)

23(24.73)

20(21.51)

20(21.51)

注:A组:马来酸左旋氨氯地平;B组:苯磺酸氨氯地平;BMI:体质量指数;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇。

2.2  两组治疗前后诊室血压 
   随机时,两组的血压分别为[(154.15±9.50)/(92.76±9.43) mm Hg和(153.38±10.33)/(92.06±9.11) mm Hg]。治疗1月后,两组的血压明显下降(P<0.01),一致持续至18月,见表2。

表2  两组治疗前后诊室收缩压/舒张压(mm Hg) 

组别

例数

治疗前

1月

2月

3月

6月

A

109

154.2±9.5/92.8±9.4

133.6±9.3/82.3±8.8

132.2±9.0/80.9±9.0

130.7±8.2/85.1±44.8

131.1±9.9/80.9±6.8

B

93

153.4±10.3/92.1±9.1

130.0±15.0/80.2±9.9

128.8±11.9/79.0±10.7

128.2±12.7/78.6±8.3

132.3±12.2/80.5±7.9

组别

例数

9月

12月

15月

18月

A

109

129.0±7.5/78.3±6.64

129.6±6.2/78.3±6.4

129.5±7.7/79.0±6.4

129.4±7.2/80.1±6.9

B

93

130.2±11.1/80.2±8.4

128.3±6.5/78.7±7.3

129.3±11.4/78.6±8.3

131.8±10.7/80.5±8.3

A组:马来酸左旋氨氯地平组;B组:苯磺酸氨氯地平组。


2.3 两组治疗前后动态血压
   与治疗前比较,治疗8周后24hSBP、24hDB、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均明显降低(P<0.05),见表3。

表3  两组动态血压

指标

组别

治疗前(mm Hg)

治疗8周后(mm Hg)

组内比较P值

组间差值比较P值

24hSBP

A

133.34±13.36

123.30 ±11.40

0.0001

0.0674

B

135.29±14.34

121.79 ±11.07

0.0001

24hDBP

A

83.45±10.38

78.02 ±9.47

0.0001

0.6555

B

81.61±11.35

78.21 ±8.79

0.0081

dSBP

A

134.85±13.78

125.94 ±12.00

0.0001

0.0588

B

138.11±13.84

124.92 ±11.13

0.0001

dDBP

A

84.73 ±11.07

80.15 ±10.56

0.0001

0.6421

B

83.55 ±11.64

80.25 ±9.06

0.0113

nSBP

A

128.39 ±15.16

115.63 ±12.70

0.0001

0.3847

B

127.97 ±18.36

113.16 ±13.27

0.0001

nDBP

A

79.28 ±10.29

71.95 ±8.79

0.0001

B

76.47 ±11.99

72.70 ±12.07

0.0271

0.1074

注:A组:马来酸左旋氨氯地平组;B组:苯磺酸氨氯地平组;24hSBP:24 h收缩压;24hDBP:24 h舒张压;dSBP:日间平均收缩压;dDBP:日间平均舒张压;nSBP:夜间平均收缩压;nDBP:夜间平均舒张压;组内比较:是指同一组在不同时间点的比较;组间比较:是同一时间点不同组的比较。

2.4 超声心动图结果 
   与治疗前比较,治疗18月后LVM和LVMI均下降,但差异没有统计学意义(P>0.05),见表4。

表4  两组治疗18月后的LVM和LVMI

指标

组别

治疗前

治疗后

组内比较P值

组间差值比较P值

LVM
(g)

A

158.4±16.2

155.2±16.6

0.1532

0.6202

B

157.6±15.9

154.9±15.3

0.5517

LVMI(g/m2

A

91.0 ±12.8

88.6 ±11.3

0.1423

0.6366

B

90.3 ±13.1

87.9 ±12.5

0.5186

注:A组:马来酸左旋氨氯地平组;B组:苯磺酸氨氯地平组;LVM:左心室质量;LVMI:左室质量指数。

2.5 不良反应情况 
   随访中无严重不良事件报告,轻微不良反应为下肢水肿和头晕,A组分别为0例和2例,B组各为1例,二组不良反应发生率分别为1.83%和2.15%,差异无统计学意义(P>0.05)。

3  讨论

   临床研究证明,收缩压降低10 mm Hg或舒张压降低5 mm Hg,就可以减少22%的冠状动脉性心脏病(冠心病)事件和41%的脑卒中事件风险[11]。以往进行的临床研究均证实钙拮抗剂苯磺酸氨氯地平降压治疗的益处。与安慰剂比较,可降低高血压患者脑卒中风险37%;与其他降压药相比,也可轻度降低脑卒中风险[12-13]。国家十一五科技支撑计划《高血压综合防治研究》阶段资料分析表明,小剂量苯磺酸氨氯地平与血管紧张素受体拮抗剂或利尿剂联合应用,可更好地提高高血压患者的血压控制率[14-15]。本研究表明,马来酸左旋氨氯地平为基础和以苯磺酸氨氯地平为基础的降压治疗均能有效地降低伴心血管危险因素高血压患者的血压水平,无论是诊室血压还是动态血压均能证实这一点。两组药物降压幅度相似,治疗1月时血压就有明显下降,且治疗过程中无明显不良反应发生。

   心肌重构是高血压对心脏损害的主要表现之一。可导致严重心肌病变、心力衰竭、猝死等,是心脏事件的独立危险因素[3]。降压治疗可促进左心室肥厚的逆转[16]。本研究同时探讨了降压治疗对高危高血压患者心肌重构的影响。结果显示,与治疗前相比,两组降压治疗均可减少LVM和LVMI,但差异没有统计学意义。

   《中国高血压防治指南2010》推荐使用长效降压药,要长期平稳有效控制高血压。马来酸左旋氨氯地平和苯磺酸氨氯地平均是长效降压药,每天使用1次可平稳控制高血压患者的血压水平。长期随访研究表明,长期平稳有效控制血压,对高血压靶器官的保护,减少脑卒中、心肌梗死和肾脏疾病是有益的。长时血压变异过大,可增加心脑血管事件的发生风险。盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点研究证实苯磺酸氨氯地平长期治疗,可减少高血压患者的血压变异,降低心血管事件发生风险[17-18]。本研究24 h动态血压监测数据提示,马来酸左旋氨氯地平治疗8周,可明显降低高血压患者24 h、白昼和夜间血压水平,长期降压效果与苯磺酸氨氯地平相似。

   本研究入选的均为伴有危险因素的高血压患者,多为心血管中高危患者,符合临床大多数高血压患者的情况,因此,本研究结果可为临床医生在治疗类似高血压患者方面提供一定的参考依据。本研究也存在局限性:由于伦理问题,本研究设计为阳性药对照,无法得到与安慰剂比较的净效益,主要比较两组间的差异;且入选对象为高血压伴心血管危险因素的中高危患者,接近于临床实践所遇到的病人,并非左心室肥厚者,故治疗前后差异无统计学意义。虽然病例数202例,可对高血压的中间指标做出评估,但其对心血管事件的影响还需大规模临床研究加以验证。

致谢

   感谢石药集团欧意药业有限公司对本研究的支持。

本课题国内外已有的结论

   马来酸左旋氨氯地平和苯磺酸氨氯地平均能明显降低诊室收缩压、舒张压及24小时动态血压水平。

本文的新发现/新见解

   马来酸左旋氨氯地平长期治疗伴心血管危险因素的中高危高血压患者安全有效; 对左心室质量有一定的改善作用。

   马来酸左旋氨氯地平长期降压效果和对左心室质量及动态血压的影响与苯磺酸氨氯地平相似。

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张建利:拜读了。谢谢
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汪庆福:解说了好多疑惑,谢谢
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