生化标志物在高血压发病预测中的作用

   高血压是由遗传因素和环境因素共同作用,导致心血管系统结构和功能改变的综合征[1]。一旦确诊,须终身服药,带给患者及社会沉重的负担。采用生化指标预测高血压发病,早期对高危人群进行非药物干预(如改变生活方式,减轻体重,低盐饮食,合理运动等)能有效防止高血压发生,预防靶器官功能损害,改善预后。

   随着高血压发病机制研究的深入,细胞外基质重建,内皮功能损伤,低度炎症反应,氧化应激,基因突变等均被证实参与高血压的发生, 相应生化标志物用于高血压发病的预测成为一条新的思路。本文就部分生化标志物在高血压发病预测中的作用及应用前景进行综述。

1  基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-9与组织金属蛋白酶抑制物(Tissue Inhibitor of Metalloproteinase,TIMP)-1

   细胞外基质的产生与降解失衡是促进血管硬化,促使高血压发生的重要病理变化。MMP与TIMP调节细胞外基质的合成与降解[2]。MMP-9属于MMP家族, 主要由进入血管壁的巨噬细胞所表达,在血压升高过程中表达上调,促进血管壁弹性蛋白降解和血管硬化[3]。TIMP-1通过抑制MMP-1对组织中胶原蛋白I的降解而增加其浓度,也促进组织硬度增加,顺应性降低[4],是左心室功能障碍和纤维化的重要指示因子之一[5]

   Tan等[6]通过比较原发性高血压患者202例和正常对照者54名的血浆MMP-9与TIMP-1浓度发现,高血压患者MMP-9(P=0.001)与TIMP-1(P=0.002)水平明显高于对照组,且与颈股动脉脉搏波传导速度(carotid-femoral pulse wave velocity, CFPWV)呈正相关,提示MMP-9与TIMP-1与高血压血管硬化相关,在高血压发展过程中有重要影响。

   在非高血压人群中MMP-9和TIMP-1升高可能会促进高血压发生、发展。Framingham后代研究中,检测平均55岁的非高血压受试者595名的血浆TIMP值和MMP-9值。随访4年后,发展为高血压81例,血压升高但仍为正常198人。根据最初MMP-9浓度是否可测得将受试者分为两组,有可测值的受试者与血浆MMP-9浓度过低不可测得的受试者相比,血压增高的风险高1.97倍;根据最初血浆TIMP浓度将受试者分为3组,发现高浓度组与低浓度组相比,发生高血压风险增高2.15倍,血压升高的风险高68%[7],提示血浆MMP-9与TIMP-1浓度越高,日后血压增高和发展为高血压的风险越高。MMP-9与TIMP-1改变出现在高血压之前,因而在高血压高危人群,或高血压患者一级亲属中,早期检测MMP-9与TIMP-1,可能有助于筛选高血压易感人群,提早做出相应干预。

2  非对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)

   血管内皮的功能失调是高血压发生的一种重要机制。一氧化氮可舒张血管,调节血管内皮张力,影响局部血流与系统血压。一氧化氮减少可引起内皮功能障碍,血管收缩和血压升高[8]。ADMA是一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase,NOS)的内源性抑制物,能减少体内一氧化氮产生[9-10],引起内皮功能障碍,促发血管收缩和血压升高[11]

   Hsu等[12]对比自发型高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)与Wistar-Kyoto(WKY)大鼠,按年龄将SHR分为3组:正常高值血压组(4周),高血压组(12周),靶器官损害组(24周)。检测3组血浆和肾脏ADMA发现, 在正常高值血压SHRs中已呈现血浆和肾脏ADMA升高,24周SHR血浆ADMA升高更明显,且尿液中氮氧化物水平显著低于对照组,提示ADMA与一氧化氮生物有效度与血管内皮功能状态相关,其早期水平升高可能预示高血压发生以及靶器官损害。

   2013年Cao等[13]对Dahl盐敏感大鼠的研究发现,在血压未升高前,高盐饮食已引起ADMA显著升高,提示ADMA升高可预测盐敏感高血压的发生。

   Taner[14]等对平均年龄50岁的诊室正常血压糖尿病患者131例的研究中发现24.1%人患隐匿性高血压(masked hypertension,MTH),患者的ADMA显著高于正常血压对照组,提示ADMA可做为发现糖尿病MTH手段。

   Wang等[15]2009年比较年龄23~60岁高血压患者9例与正常对照者10名的血浆ADMA浓度发现:高血压患者血浆ADMA浓度明显高于正常对照组。目前,尚缺少类似于Framingham后代研究的前瞻性队列研究,观察非高血压人群中ADMA水平升高与未来高血压发生风险的关系。

   Tain等[16]2010年报道使用药物降低年轻SHR血浆ADMA浓度,能阻止SHRs高血压发展。Jebecka等[17]2012年研究证明补充L-精氨酸于能改善高血压患者的内皮功能,提示ADMA不仅能用于高血压的早期发现与诊断,还可能成为治疗靶点。

3  硫化氢

   血管与血管周脂肪组织产生的内源性硫化氢能调节心肌收缩力与血管张力,增加血管内皮抗氧能力[18-19]。体内硫化氢由胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-beta-synthetase,CBS)与胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-gamma-lyase,CSE)以L-半胱氨酸(L-cysteine,L-Cys)为前体合成[20]。CGL基因敲除小鼠与补充了CGL抑制物的小鼠,血浆硫化氢浓度下降,且均发生高血压[21],提示内源性硫化氢生成下降在高血压发生中起重要作用。

   红细胞产生的内源性硫化氢是血浆硫化氢来源之一,能更敏感反映高血压的发展变化[22]。Zheng等[23]测定62例未治疗的正常高值血压[收缩压120~139和(或)舒张压80~89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)]和高血压患者与64名正常对照者比较发现,高血压患者红细胞内源性硫化氢与血浆硫化氢均高于正常对照者,并与舒张压和收缩压呈正相关。其中红细胞内源性硫化氢高于正常血压者41.5%,在正常高值血压中已有轻度增加。该研究与动物实验结果相反,可能因为人体有更多代偿和调节机制,在血压升高的作用下诱导红细胞增加硫化氢产生以升高血浆硫化氢浓度,调整血管张力和拮抗氧化应激[23]。另一种可能原因是实验方法差异,人体与动物实验硫化氢检测方法不同,后者并未检测红细胞内源性硫化氢。该研究还发现红细胞内源性硫化氢与肾脏功能指标血尿素氮相关,提示它可能作为高血压导致肾脏损害的敏感指标。硫化氢在机制上参与高血压的发展,且能敏感反映靶器官损害,有可能成为早期高血压筛查的理想生化标志物之一。

4  氮端血管紧张素转换酶 (N-domain angiotensin converting enzyme, N-domain ACE)

   肾素血管紧张素系统在血压调节与水盐平衡中起重要作用,血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)是RAS的关键组分,能促进血管紧张素Ⅱ生成与缓激肽失活[24]。体细胞ACE有碳端区(C-domain)与氮端区(N-domain)两个活性部位与内皮细胞膜结合。尿液中高水平90 kDa N-domain ACE与血浆中炎症标志物升高,内皮功能失调,高血压家族史相关[25],而低水平90 kDa N-domain ACE与保持低血压的因素如低体质量、低盐摄入、低葡萄糖耐量等[26]相关,提示90kDaN-domain ACE可能成为高血压的生化标志物,用于正常血压人群的高血压风险评价。

   Maluf-Meiken等[26]2012年报道针对90 kDa N-domain ACE与高血压关系1150人的前瞻性研究,检测受试者尿液中N-domain ACE浓度,分析高血压高危因素相关指标。根据受试者尿液有无90 kDa ACE同型体被分为ACE90+(65/190/90)组,ACE90+(65/90)组和ACE90(65/190)仅为1%,提示90kDa N-domain ACE 可被视为高血压的敏感生化标志物。受试者中69.1%人处于ACE90+(65/190/90)组,其中已有部分确诊为高血压患者,该组的高血压患者是否会增加以及该组高血压患者是否发展为ACE90+(65/90)组,还有待该研究的最终结果予以解答。

5  基因与高血压

   自上世纪九十年代以来,已有十种左右的单基因性继发性高血压疾病的致病基因被克隆,如Liddle综合征、糖皮质激素可治性醛固酮增多症、多发性内分泌瘤、表征性盐皮质激素增多症和Gordon综合征等疾病[27]。基因组序列出现变异就有可能导致其功能上的变化,并因此而造成人类在生理特征以及在病理条件下耐受性和反应性的千差万别。基因多态性研究就是要通过研究与疾病相关的基因以及具有重要生物功能的基因,它们的多态性对机体的影响。原发性高血压中,基因筛查也可能有助于高血压发病的预测,但与血压相关基因数量众多,单个基因突变作用较小,且机体代偿会使血压回归正常,遮掩基因突变的作用,筛选高血压致病基因也较困难。

   全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS)为研究细胞核DNA基因与高血压的关系提供了很好的途径。Org等[28]2009年对3个队列共3665人的样本研究发现钙黏蛋白13 (cadherin 13 preprotein,CDH13)基因与血压控制密切相关,该蛋白调节血管壁重塑和血管生成,可能参与高血压的发病机制。CDH13基因上游位点rs11646213携带纯合子等位基因TT者比携带次等位基因A(AA+AT)的对照者收缩压平均高2.25 mm Hg,舒张压平均高1.54 mm Hg,年龄>50岁者该基因突变对血压增高的作用更明显,收缩压/舒张压高于对照组3.24/2.08 mm Hg,提示该基因突变可能引起血压升高,且作用随年龄增加而更加显著。Wang等[29]2009年在对542例阿米什家族人群的GWAS研究中发现丝氨酸苏氨酸激酶39 (serine/threonine kinase 39,STK39)与Na+-K+-2Cl_协同转运蛋白2(Na+-K+-2Cl_ cotransporter 2,NKCC2)以及Na+-Cl_协同转运蛋白(Na+-Cl_ cotransporter,NCC)相互作用影响肾钠排泄。基因位点rs6749447突变使得STK39表达增加导致血压失调。受试者中有STK39基因突变者收缩压/舒张压比对照组分别高3.3/1.3 mm Hg,提示该基因突变是产生高血压的高危因素,筛查该基因有助于发现高血压易患人群。但该基因能否成为新的高血压诊断与治疗的靶点还有待进一步研究。

   除细胞核DNA外,线粒体DNA突变也可能参与高血压的产生。具有母系遗传特征的高血压家系提示线粒体基因突变很可能是造成血压升高的原因。Li等[30]2009年用基因测序法找到7个母系亲属中3人发生了原发性高血压的相关基因突变:位于甲硫氨酸tRNA (tRNAMet)与谷氨酰tRNA(tRNAGln)间的4401A>G突变,引起线粒体功能缺陷,可能是诱导高血压的原因。Wang等[31]2011年调查106人的中国家族中有成年母系亲属发生原发性高血压24例。通过基因检测发现异亮氨酰tRNA(tRNAIle)4263A>G突变很可能是该家族发生高血压的原因。 这一结论得到体外实验证实,异亮氨酰tRNA(tRNAIle)4263A>G突变使线粒体tRNAIle翻译下降约46%,蛋白质翻译水平下降32%,导致氧呼吸速率下降,活性氧产生增加,最终导致高血压的发生。

   基因突变位点的发现为基因诊断高血压提供了基础,有助于理解高血压致病机制。基因筛查是一种理想的早期发现易患高血压人群的方法,但目前已知的突变基因数量有限,且基因筛查成本高,因此将基因筛查用于临床还需要更多的研究与实践。

6  小结

   在人群中应用生化标志物在预测高血压发病,能发现高血压易患人群,具有很高的临床应用价值,以上探讨的是近年来研究较多,比传统的研究因素如血脂、AngII、儿茶酚胺等、NO等,特异性可能更强,应用前景可能更好的生化标志物。截至目前尚还缺乏充分的前瞻性研究证明生化标志物预测高血压发病的实际效果,且生化标志物可能受到糖尿病、慢性肾病、心力衰竭等各种合并症的影响,因此还需更多前瞻性研究及临床实践来指导生化标志物的应用。

   参考文献

[1] Giles TD,Materson BJ,Cohn JN,et al.Definition and classification of hypertension:an update[J].J Clin Hypertens,2009,11(11):611-614.

[2]Brew K, Dinakarpandian D, Nagase H. Tissue inhibitors of metalloproteinases: evolution, structure and function[J]. Biochim Biophys Acta,2000, 1477(1-2):267-283.

[3]Rodriguez-Pla A, Bosch-Gil JA, Rossello-Urgell J, et al. Metalloproteinase-2 and -9 in giant cell arteritis: involvement in vascular remodeling[J].Circulation,2005, 112(2):264-269.

[4]Tayebjee MH, Nadar SK, Macfadyen RJ, et al. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase-9 levels in patients with hypertension[J].Am J Hypertens,2004, 17(9):770-774.

[5]Lindsay MM, Maxwell P, Dunn FG. TIMP-1: a marker of left ventricular diastolic dysfunction and fibrosis in hypertension[J].Hypertension,2002,40(2):136-141.

[6] Tan J, Hua Q, Xing X, et al. Impact of the Metalloproteinase-9/Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 System on Large Arterial Stiffness in Patients with Essential Hypertension[J]. Hypertens Res,2007,30(10):959-963.

[7] Dhingra R, Pencina MJ, Schrader P, et al. Relations of Matrix Remodeling Biomarkers to Blood Pressure Progression and Incidence of Hypertension in the Community[J].Circulation, 2009,119(8):1101-1107

[8]Reinhold SW, Uihlein DC, Böger CA, et al.Renin, endothelial NO synthase and endothelin gene expression in the 2kidney-1clip Goldblatt model of long-term renovascular hypertension[J]. Eur J Med Res, 2009,14:520-525.

[9]Teerlink T, Luo Z, Palm F, et al. Cellular ADMA: regulation and action[J]. Pharmacol Res, 2009,60(6):448-460.

[10]Tain YL, Huang LT. Asymmetric dimethylarginine: clinical application in pediatric medicine[J].J Formos Med Assoc, 2011, 110(2):70-77.

[11] Maas R, Erdmann J, Lüneburg N, et al. Polymorphisms in the promoter region of the dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2 gene are associated with prevalence of hypertension[J]. Pharmacological Research,2009,60(6):488-493.

[12] Hsu CN, Huang LT, Lau YT, et al. The combined ratios of L-arginine and asymmetric and symmetric dimethylarginine as biomarkers in spontaneously hypertensive rats[J]. Transl Res, 2012,159(2):90-98.

[13] Cao Y, Mu JJ, Fang Y, et al.Impact of high salt independent of blood pressure on PRMT/ADMA/DDAH pathway in the aorta of Dahl salt-sensitive rats[J]. Int J Mol Sci, 2013,14(4):8062-8072.

[14] Taner A, Unlu A, Kayrak M, et al. The value of serum asymmetric dimethylarginine levels for the determination of masked hypertension in patients with diabetes mellitus[J]. Atherosclerosis, 2013, 228(2):432-437.

[15]Wang D,Strandgaard S,Iversen J,et al.Asymmetric dimethylarginine, oxidative stress, and vascular nitric oxide synthase in essential hypertension[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2009, 296(2):R195-R200.

[16] Tain YL, Huang LT, Lin IC, et al. Melatonin prevents hypertension and increased asymmetric dimethylarginine in young spontaneous hypertensive rats[J]. J Pineal Res ,2010, 49(4):390-398.

[17]Jabecka A, Ast J, Bogdaski P, et al. Oral L-arginine supplementation in patients with mild arterial hypertension and its effect on plasma level of asymmetric dimethylarginine, L-citruline, L-arginine and antioxidant status[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2012 ,16(12):1665-1674.

[18] Fang L, Zhao J, Chen Y, et al. Hydrogen sulfide derived from periadventitial adipose tissue is a vasodilator[J].J Hypertens 2009,27(11):2174-2185.

[19] Geng B, Yang J, Qi Y, et al. H2S generated by heart in rat and its effects on cardiac function[J].Biochem Biophys Res Commun,2004,313(2):362-368.

[20] Kamoun P. Endogenous production of hydrogen sulfide in mammals[J].Amino Acids, 2004, 26(3):243-54.

[21] Yang G, Wu L, Jiang B, et al. H2S as a physiologic vasorelaxant: hypertension in mice with deletion of cystathionine gamma-lyase[J].Science,2008, 322(5901):587-590. 

[22]Kimura Y, Goto Y, Kimura H. Hydrogen sulfide increases glutathione production and suppresses oxidative stress in mitochondria[J]. Antioxid Redox Signal, 2010, 12(1):1-13.

[23] Zheng M, Zeng Q, Shi XQ, et al. Erythrocytic or serum hydrogen sulfide association with hypertension development in untreated essential hypertension[J].Chin Med J (Engl), 2011,124(22):3693-3701.

[24] Fernandes FB, Plavnik FL, Teixeira AM, et al. Association of urinary N-domain angiotensin I-converting enzyme with plasma inflammatory markers and endothelial function[J].Molecular Medicine,2008,14(7):429-435.

[25] Teixeira AM, Plavnik FL, Fernandes FB, et al. Association of urinary 90 kDa angiotensin-converting enzyme with family history of hypertension and endothelial function in normotensive individuals[J].Braz J Med Biol Res,2008,41(5):351-356.

[26] Maluf-Meiken LC, Fernandes FB, Aragão DS, et al. N-Domain Isoformof Angiotensin I Converting Enzyme as a Marker of Hypertension: Population Study[J].Int J Hypertens,2012,2012:581780.

[27] 朱鼎良.高血压基因研究及应用前景[J]. Clin Intern Med,January 2004,21(1):7-8.

[28] Org E, Eyheramendy S, Juhanson P, et al. Genome-wide scan identifies CDH13 as a novel susceptibility locus contributing to blood pressure determination in two European populations[J].Human Molecular Genetics,2009,18(12):2288-2296.

[29] Wang Y, O'Connell JR, McArdle PF, et al. Whole-genome association study identifies STK39 as a hypertension susceptibility gene[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2009,106(1):226-231.

[30] Li R, Liu Y, Li Z, et al. Failures in mitochondrial tRNAMet and tRNAGln metabolism caused by the novel 4401A>G mutation are involved in essential hypertension in a Han Chinese family[J]. Hypertension,2009,54(2):329-337.

[31]Wang S, Li R, Fetterman A, et al.Maternally inherited essential hypertension is associated with the novel 4263A_G mutation in the mitochondrial tRNAIle gene in a large Han chinese family[J].Circ Res,2011,108(7):862-870.


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2014/4/28 9:30:57
张永华:很好,学习了。
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