丘脑卒中与睡眠障碍的研究进展

作者:田倩倩[1] 崔林阳[1] 薛蓉[1] 
单位:天津医科大学总医院[1]
   卒中是严重危害人类健康和生命安全的常见疾病之一,发病有逐年增加的趋势[1]。近期研究表明,20%~40%的卒中患者伴有睡眠-觉醒障碍[2],它不仅影响患者的生活质量、身心健康,而且会加重糖尿病、高血压等卒中危险因素的程度,甚至诱发卒中的再发[3]。据文献报道,大脑皮层下卒中患者睡眠障碍的发生率高于皮层卒中、小脑卒中患者[4-5]。众所周知,丘脑核团是人类觉醒系统的重要组成部分,而丘脑又是皮层下一个重要的中继站。因此,丘脑卒中患者常伴有睡眠问题[6]。丘脑由穿通动脉、结节动脉等四条动脉供血,因而不同部位卒中其表现不同,目前报道以双侧旁正中丘脑卒中后睡眠障碍为主,主要表现为睡眠增多、白天过度嗜睡、疲劳感等[7]。而丘脑卒中后睡眠障碍的流行病学数据尚未见国内外大宗报道。本文从丘脑的非特异性投射系统、神经递质、炎性介质及内环境稳态的角度综述丘脑卒中对睡眠的影响,以期为临床诊疗提供新的思路。

1 丘脑的非特异性投射系统

   丘脑的非特异性投射系统由许多丘脑核团组成,包括中线核、板内核、网状核,这些非特异性丘脑核团是上行网状激活系统的组成部分,与觉醒状态及意识水平有关。张瑾等[8]通过动物实验发现网状核参与睡眠-觉醒的调节,兴奋网状核可促进觉醒,抑制网状核可促进睡眠。而且研究表明丘脑中线核和板内核也参与了皮质唤醒过程[9]。国内外研究表明[10-11],双侧丘脑旁正中卒中后患者容易出现嗜睡甚至昏迷,患者的睡眠结构遭到严重破坏,可能是由于双侧丘脑板内核的组成部分——旁中央核受损,使得丘脑-皮层激活系统受到短暂破坏,从而导致意识障碍。因此,研究丘脑皮层激活系统的功能与结构对认知丘脑卒中与睡眠障碍的发病机制有重要的研究价值。

   上行激活系统是调节觉醒-睡眠周期的关键通路,发出投射纤维至前脑。其中一条通路沿网状上行激活系统背侧上行至丘脑网状核、中央核、束旁核等丘脑核团发出广泛的投射纤维至皮层(图1)。来自脑桥、尾状核的被盖背外侧核-脑桥被盖核(laterodorsal tegmental nucleus pons tegmental nucleus,LDT-PPT)胆碱能神经元是背侧丘脑通路上行纤维的初级来源。LDT和PPT神经元在清醒时放电最快,慢波睡眠时较慢,在快速眼动(rapid eye movement,REM)期或浅睡眠期周期性增加[12]。实验证实,清醒期、REM期丘脑中的乙酰胆碱释放增加并且被活化[12]。这更加奠定了丘脑在睡眠-觉醒中的地位。丘脑卒中可能是因为阻断了以上自身调节机制而产生嗜睡症状。因此,研究丘脑非特异性投射系统及其调节机制对研究睡眠障碍的发病机制有着非常重要的意义,越来越多的研究也在向研究丘脑系统的方向开展。


2 神经递质 

  睡眠-觉醒周期与神经递质的改变有关,任何神经化学递质的产生过度、不足或受体改变均能在一定程度上对觉醒状态的发生产生一定的影响。现将神经递质与睡眠-觉醒系统的关系简要介绍如下。

2.1 γ-氨基丁酸 γ-氨基丁酸(gamma-amino-butyric acid,GABA)是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质,广泛分布于中枢及外周神经系统。在动物丘脑水平给予GABA受体拮抗剂则出现慢波睡眠(slow wave sleep,SWS)减少,可能是由于激活膜上的G蛋白阻滞钙通道,减少钙离子内流实现突触前抑制、增加突触后膜上钾离子外流实现突触后抑制引起的[14]。而Walsh等[15]对75例原发性失眠患者进行GABA受体激动剂1.5 mg或2.5 mg连续治疗的临床双盲对照研究发现其总睡眠时间延长,REM睡眠明显减少。赵忠新等[16]对不同程度睡眠剥夺的SD大鼠进行研究后发现REM睡眠剥夺时间的长短与GABA含量的增加呈正相关。可见中枢GABA含量增加可引起慢波睡眠量增加和REM睡眠减少。
 
2.2 食欲素 近来研究颇多的一种下丘脑神经肽——食欲素(hypocretin)对于觉醒系统的调节起着决定性的作用。Hypocretin神经元在觉醒和REM睡眠发生系统中有着密集的投射[17],同时与谷氨酸能、络氨酸能、胆碱能、多巴胺能神经元之间有着高度的联系。Hypocretin不直接影响自身神经元的活动来维持、调节睡眠-觉醒系统,而是通过促进谷氨酸、5-羟色胺、去甲肾上腺素、GABA的释放与其形成正负反馈环路实现[17]。Hypocretin为外侧下丘脑神经元产生的一对兴奋性神经肽的合称,包括Hypocretin-1和Hypocretin-2。而在生物学重要性方面Hypocretin-1比Hypocretin-2更重要[18]。Kenji等[19]对11例脑出血患者脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中Hypocretin-1的含量进行了检测,发现相较于其他部位的出血,丘脑出血患者的CSF中Hypocretin-1含量更低[(48.5±23.3)pg/ml vs (65.2±21.2)pg/ml,P=0.03]。脑脊液中Hypocretin-1的减少可能反映了Hypocretin神经元活性的降低,可能与脑血流量减少导致的脑功能普遍下降是相关的[20]。目前已知丘脑血肿可直接导致下丘脑功能障碍,而丘脑血肿能够显著降低脑血流量水平,低血流量又进一步加重血肿程度、增加颅内压,形成恶性循环[19-20]。因此,丘脑损害可能对下丘脑功能产生直接或间接影响,从而对睡眠-觉醒系统产生直接或间接的影响。
   除上述介绍的GABA、Hypocretin外,影响睡眠-觉醒系统的神经递质还包括儿茶酚胺、乙酰胆碱、组胺、肾上腺素、甘丙肽、5-羟色胺、腺苷等,它们通过上行激活系统参与睡眠-觉醒周期的调节,因而丘脑卒中可能对其产生相应影响从而诱发睡眠障碍[21]。

3 炎性介质 

   众多炎性因子、抗炎性因子参与了卒中后的病理生理过程,严重影响着卒中患者的预后。有文献报道,大脑中动脉缺血后24 h就能够在丘脑中检测到星形胶质细胞和小胶质细胞的活化,而星形胶质细胞和小胶质细胞的活化正是炎症反应的重要表现,从而认为皮层-丘脑轴的衰退诱发了炎症反应[22]。大脑中动脉闭塞后皮层-丘脑连接环路似乎能诱发丘脑的复杂的二次病理反应[22]。说明丘脑卒中后炎性状态较为明显。同时有动物实验发现炎性因子的改变与睡眠结构有相关性[23]。在敲除白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)受体的脑特殊装载蛋白的小鼠中,NREM睡眠轻度延长且REM睡眠轻度减少,认为IL-1β有调节睡眠的作用[24]。Taku等[25]对194例无症状性脑梗死(3例丘脑)人群的研究发现其血清中IL-6、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)升高。但丘脑梗死患者在急性期、亚急性期及慢性期等不同睡眠期的炎性因子的变化未见确切报道,丘脑卒中后睡眠时间的延长是否与炎症反应相互影响,仍待进一步探讨。有研究对614例健康人进行睡眠调查和检测后发现其血样中CRP、IL-6的水平与增加的睡眠持续时间成线性关系,增高的因子水平可能使得睡眠驱动力增加有关[26-27]。目前已知睡眠持续时间的延长容易诱发不良的健康结局,具体机制不详,可能与睡眠的改变影响了对炎症反应起重要作用的细胞因子的水平有关。因此,关注丘脑卒中后睡眠障碍意义重大,且研究丘脑卒中后睡眠障碍的机制将日益成为国际研究热点。
   卒中诱发炎性反应,炎性反应中的部分炎性因子使得睡眠结构及睡眠质量发生变化,而这种变化是否导致炎性反应的级联效应从而影响卒中患者的预后值得深思。

4 内环境稳态的改变对睡眠-觉醒的影响 

   1982年Borbely提出睡眠调节是由内环境稳态和昼夜节律这两个调节系统在生物学的基础上相互作用完成的,其中内环境稳态在慢波睡眠调节中起了决定性的作用。研究发现丘脑中存在参与睡眠稳态调节机制的神经元,而且丘脑内部固有神经元如GABA神经元等通过参与钙离子通道的调节调控睡眠[21],因而丘脑卒中后内环境稳态失衡可导致睡眠障碍。不难看出,内环稳态的调节对研究丘脑卒中后睡眠障碍病理机制有重要意义。
   丘脑是皮层下重要的中继站,它不仅是感觉传导的皮质下中枢,还对运动系统、边缘系统、上行网状系统和大脑皮质的活动产生影响。丘脑卒中后睡眠-觉醒障碍的发生,可能是由于炎症反应、神经递质分泌的改变及环路的破坏引起的,具体机制尚不完全清楚。在丘脑卒中所产生的炎症反应中,有没有抗炎因子的参与、药物干预能否抑制炎症反应的扩大连锁效应减轻二次病理过程、上调某种神经介质是否能够对提高睡眠-觉醒程度仍未可知,对这些问题的深入研究将有助于揭示卒中后睡眠障碍机制。

    2013/10/17 16:27:38     访问数:973
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