运动诱导上调SHR大鼠血管及肾脏一氧化氮合成酶的表达

作者:郑杨[1] 曹鹏宇[1] 
单位:吉林大学第一医院[1]

   一氧化氮(NO)是一种重要的血管扩张因子,和血管的内皮功能,动脉硬化进程以及高血压发生发展息息相关;它是由三种类型的一氧化氮合成酶(NOS)合成而来:内皮型一氧化氮合成酶(eNOS),神经型一氧化氮合成酶(nNOS)和诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)。自发性高血压大鼠(SHR)体内血管和肾脏的eNOS和nNOS的表达明显高于正常血压的大鼠(WKY)。SHR体内NOS的活性和NO的产量显著升高,而且NOS阻断剂可以明显的升高SHR大鼠的血压。可见,SHR大鼠体内由NO介导的血管扩张应答被显著的削弱了。氧化压力(OS)与多种病理生理状态相关联:例如高血压,高血脂,糖尿病等。超氧阴离子(O2-)由NADPH 氧化酶作用产生,经超氧化物歧化酶(SOD)催化代谢成过氧化氢(H2O2)。SHR体内OS和活性氧簇(ROS)水平升高,这主要是因为增加的NADPH氧化酶水平和降低的SOD活性所致。O2-与ROS都可以迅速并不可逆的和NO反应,生成过氧亚硝酸(ONOO-),从而限制了NO的半衰期,缩短了NO的释放距离,削弱了NO生物活性在各组织器官的作用发挥。然而,NADPH氧化酶抑制剂apocynin,和SOD模拟物tempol都可以降低SHR的血压水平,改善SHR体内削弱的NO介导的血管扩张应答功能。

   高血压状态下NOS的调节机制有多种假说。机械压力(Shear stress,剪切应力)学说指出,血流对血管壁的剪切应力可以增加eNOS的表达,这在内皮细胞的培养实验中已经被证实。一氧化氮的负反馈调节作用可以影响eNOS的表达,这一假说也在细胞水平被验证。此外,抗氧化剂可以缓解上调的eNOS和nNOS在SHR体内的表达,说明OS可以上调NOS的表达,从而缓解由ROS介导的一氧化氮失活,这是体内自我调节的生理应激反应。最后,在内皮细胞培养实验中,还发现过氧化氢可以直接的增加eNOS的表达。近来国外的研究表明:虽然apocynin和tempol都降低SHR的血压,抑制肾脏NADPH氧化酶活性和减少硝基酪氨酸水平;但apocynin减少而tempol增加肾脏NOS的表达和NO的生成量。这一对立的效果,无法简单的用机械压力学说(血压),NO失活理论(ONOO-),以及肾脏NADPH氧化酶诱导的氧化应激理论来解释。因此揭示:活性氧簇中的内源性过氧化氢,可能是一种中间媒介,通过其可以诱导SHR大鼠血管及肾脏NOS的表达和NO的生成。因此,SOD类抗氧化剂的治疗不仅有降压作用,还有高血压状态下的肾脏保护作用。这些作用主要依赖于心血管系统和肾脏一氧化氮生物活性的改善。

   “运动是良医”不仅日益为人们所关注,更有着其大量的病理生理学证据。近来我们的研究就表明:中等强度的有氧运动可以升高WKY大鼠体内血管及肾脏NADPH氧化酶水平,然后通过内源性过氧化氢的介导,增加血管和肾脏NOS的表达和NO的释放。而在SHR大鼠体内,由于高血压状态引发的病理改变,血管及肾脏NADPH氧化酶过表达;中等强度的有氧运动一方面可以降低过表达的NADPH氧化酶的活性,从而减少ROS的产生,降低由OS介导的NO失活;另一方面,中等强度的有氧运动还可以改善SHR大鼠血管及肾脏下调的SOD水平,从而增加了由内源性过氧化氢介导的NOS表达增加和NO释放增加。Apocynin可以去除运动对WKY大鼠NADPH氧化酶以及血管肾脏NOS表达提升的效果。而tempol则可以加强运动对SHR大鼠NADPH氧化酶活性的下调和血管肾脏NOS表达的增强。单纯运动的对比结果,以及药物共同作用的印证比较,充分揭示出:运动的良医杠杆作用:通过提高正常低水平NADPH氧化酶活性或降低病理高水平NADPH氧化酶活性(通过改善血管及肾脏的SOD水平而实现),来使体内的氧化压力维持到一种最佳的水平,从而最大限度的减少NO的失活,增加 NO的释放,提高其生理活性作用的发挥。越来越多的证据昭示:安全合理、适度长效的运动疗法,必然会成为新时代心血管医生手中的一把利器,在动脉硬化性心疾病的一级预防与二级预防的康复之路上披荆斩棘,发挥出重要作用。


    2013/9/21 12:49:34     访问数:1219
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