关于老年高血压合并舒张功能心力衰竭药物治疗问题

作者:张承宗[1] 焦占全[1] 
单位:天津医科大学第二医院[1]

   目前我国已进入老龄化社会,而老年人高血压、心力衰竭的发病率均较高,严重影响老年人的健康和生活质量,加重我国社会的医疗经济负担。当前老年高血压、心力衰竭防治形势相当严峻,应引起我们的高度重视。老年高血压相关心力衰竭主要指:老年高血压所致左心室射血分数正常(heart failure with normal left ventricular ejection fraction,HFNEF)或左心室射血分数尚保留的心力衰竭(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction,HFPEF),即以舒张性心功能不全为主;此外还包括老年高血压合并冠心病和/或糖尿病等产生左心室射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction,HFREF),即以收缩性心功能不全为主。严重者合并肺高血压(PH)。
1. 老年人的特点
   老年的界定:西方国家≥65岁;我国≥60岁。80岁以上属于老老年。文献提法并不统一,如年轻老年、中年老年、老老年、长寿老年。时间划分也不完全清晰。因此可能影响老年和老老年疾病的分析结果。我们遵循上述界定,又不能过于死板。
从解剖学角度而言,老年期人体除心脏和前列腺外,其他器官都萎缩;而人体许多生理功能都呈线性下降趋势。若以30岁为身体最佳功能状态的基点(100%),那么研究发现60岁的老年人其心输出量(安静时)下降约20%,肝、肾血流量下降约30 %,肺功能减低约30 %。
因此老年人易出现用药中毒。从用药角度看,随着机体的老年退行性改变,使药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等每个环节上都与年轻人有很大不同。特别是随着肝、肾等重要内脏器官的萎缩和功能减退,药物的代谢和排泄缓慢,积蓄增加,通常剂量的药物也可致中毒。
2. 流行病学现状
   高血压和心力衰竭在老年人均随年龄增长患病率升高,病死率增加。Framingham心脏研究1发现高血压患病率60岁以下为27%,60-79岁左右为75%,而80岁以上为93%,可见高血压患病率随着年龄增长而增加;而高血压的控制率随着年龄增长而降低:60岁以下为38%,60-79岁左右为28%,而80岁以上为23%。而我国的高血压抽样调查也发现在64-74岁人群中高血压的患病率在1991年时为41.9%,而2000-2001年时达到了48.6%,说明我国老年高血压的患病率也是逐年增加的2。
   心力衰竭CHF是21世纪人类健康的重大危险之一,人口老龄化、高血压和冠心病患病率增加,心肌梗死、CHF病死率的下降,均造成CHF上升。国内资料显示:2002年CHF患病率0.9%,估计中国心衰总人数约为 600万,住院病死率占心血管病的40%,而CHF住院只占同期心血管病的20%,心力衰竭患者的死亡率明显高于同期住院心血管病患者总死亡率。美国资料显示:约500万人患CHF,每年递增50万,每年1200-1500万人次就诊,死于CHF30万/年,CHF 5年病死率超过50%,近似恶性肿瘤!Framingham研究1通过40年的观察发现:心力衰竭的5年存活率男性为25%,女性为38%,为同年龄段一般人群死亡率的6~7倍。荷兰Rotterdam Study对5255人4年随访发现:心力衰竭患者的年龄调整死亡率是非心力衰竭患者的2倍,卒死的风险增加4~6倍。可见心力衰竭患病率及病死率均高,预后不良!
Framingham研究发现高血压患者心力衰竭发生率80%,SHEP和Syst-EUR等临床试验报告高血压患者心力衰竭发生危险比健康人高出3-4倍3,老年心力衰竭高出中青年高血压患者2倍以上;中国心力衰竭流行病学调查发现在心衰病因中高血压约占23.6%4。主要是老年收缩期高血压。
3.发病机制和病理生理学
  如前所述“健康”老年人,其休息时心排出量已较年轻人明显降低。因此老年人属低排血量型,心脏储备功能差。而高血压以及其他危险因素长期存在,会促发内皮功能不全,心肌或血管重构、纤维化,可造成左室肥厚,甚至心肌梗死,进而引发亚临床舒张性和/或收缩性心室功能障碍,最终发生显性的心力衰竭5。早期多以左室舒张功能障碍为主,此时心室肥厚,心室收缩功能尚正常,而长期高血压心脏后负荷增加,心肌顺应性降低,心室充盈异常及充盈压上升,心输出量减少,肺静脉高压,可造成肺或体循环淤血;晚期心室扩张,就会出现左室收缩功能不全,继而发展为全心衰。
4.临床表现及特征
4.1诱发原因复杂:最为常见的是呼吸道感染和心律失常。
4.1.1呼吸道感染:尤其吸烟、慢性支气管炎基础上。发热时,代谢增加,加重心脏负荷;心率加快,既加剧心肌耗氧,又通过缩短舒张期降低冠脉血液灌流量而减少心肌供血供氧;内毒素直接损伤心肌细胞;若发生肺部感染,则进一步减少心肌供氧。
4.1.2心律失常:常见于快速型心律失常,以房颤最常见。心率>150次/分,可导致心率过快,心肌耗氧量增加;舒张期缩短,冠脉血流不足;心室充盈不足,致使心输出量下降。持续时间较长时亦可诱发心动过速性心肌病,造成心力衰竭。
4.1.3其他:过度劳累、情绪激动等。
4.2射血分数正常心力衰竭多见
   流行病学资料显示:LVEF正常的心力衰竭(HFNEF)占所有心力衰竭患者的30%-50%左右;欧洲充血性心力衰竭调查资料显示,HFNEF在80岁以上及以下的心力衰竭中分别占50.5%和40.1%;2005年美国ADHERE研究6结果表明,在所登记的心力衰竭患者中,左心室射血分数LVEF正常或轻度异常的心力衰竭占了约50%;多见于老年女性、原发性高血压病、糖尿病、左心室肥厚者,常有冠状动脉疾病或心房纤颤。
4.3症状及体征缺乏特异性。
   有时症状十分不典型,不具有特异性。老年高血压患者出现主诉呼吸困难、气短表现较轻!但可有咳嗽、乏力、头晕。 客观检查呼吸急促、肺部啰音、血压升高。 老老年更无法用气短或疲劳来区别心衰的性质,易误诊误治!
高血压急症、房颤、左室肥厚为主要表现;多不合并慢性冠心病和典型糖尿病等;心影不大,肺淤血,EF正常或接近正常(EF>45%)。
4.4合并症多,药物治疗难点多
   老年患者往往合并症较多,全身状态差。常伴有肺部感染,有时难以控制;胃肠功能紊乱,营养障碍;出入量不平衡,水钠潴留、电解质紊乱;某些患者同时有精神和心理障碍(抑郁或焦虑)、血管性痴呆等。
药物治疗难点多,只能参照高血压和心力衰竭成人循证医学和指南—故而应个体化、慎重化。具体患者β受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂等可能应用受限。
5.治疗策略及药物选择
   目前心衰标准治疗药物已由传统的心衰常规治疗——“强心、利尿、扩血管”转变为以神经内分泌拮抗剂为主的新的“常规治疗”或“标准治疗”:“ACEI/ARB、受体阻滞剂、利尿剂(有时加用地高辛)” 7。循证医学研究已证实当代治疗——神经内分泌学说、心脏同步化均取得了巨大成功8。如拮抗RAS系统可降低心力衰竭死亡率25-30%;β-Blocker可降低心力衰竭死亡率30-40%;CRT、 CRT-D可降低心力衰竭死亡率30%。
5.1老年高血压并发心衰的治疗策略
   应兼顾心力衰竭和高血压指南和老年人专家共识的原则,结合具体年龄(老年早期或老老年期甚至长寿期)、全身及其他靶器官状态和预后进行评估------治疗用药须个体化、综合治疗十分重要,包括生活方式调节和心理治疗等。
   老年人降压的目标:根据现有的高血压指南和老年高血压合并心力衰竭的临床试验(我国高血压防治指南、WHO/国际高血压学会高血压防治指南、JNC7、老年高血压诊断与治疗专家共识、高龄高血压患者降压治疗研究-HYVET等)的结果,老年≥60岁血压控制目标应<130/80mm Hg,高龄老老年≥80岁应<150/80mm Hg,而单纯收缩期高血压患者舒张压≥70mm Hg(J型曲线)。
5.2根据指南的药物选择
5.2.1老年高血压相关心力衰竭若为HFNEF/ HFPEF(舒张功能衰竭为主)
   HFNEF/ HFPEF的治疗原则上要重视几个方面:积极控制血压达标;控制房颤心率和节律;应用利尿剂:以缓解肺瘀血和外周水肿;血运重建治疗:适用于冠心病伴有症状的或可证实的心肌缺血患者;逆转左室肥厚,改善舒张功能:可应用ACEI、ARB、β受体阻滞剂等,不推荐应用地高辛;如同时有收缩性心衰,以治疗后者为主。而根据老年特点,药物应该小剂量开始滴定。但目前尚缺少充分循证医学根据,主要针对生理异常和原始病因!
   HFNEF/ HFPEF长期治疗:目前治疗舒张性心衰的随机临床研究不多,如VALIDD, PEP-CHF,CHARM和I-PRESERVE研究等。但研究结果令人失望,ACEI和ARB均未能使左室收缩功能正常的心衰患者在改善预后方面获益。
   VALIDD(Valsartan In Diastolic Dysfunction: Effect of the Angiotensin II Antagonist Valsartan on Diastolic Function in Patients with Hypertension and Diastolic Dysfunction)研究9:高血压有左室舒张功能不全证据的患者入选,随机分为缬沙坦组(186例)和安慰剂组(198例)。两组可同时接受其他非抑制RAS的降压药治疗,使SBP <135mmHg,DBP <80mmHg。治疗38周。应用组织多普勒成像技术观察二尖瓣瓣环心肌运动舒张速度E’,治疗后与基线比较的改变值为主要终点。结果E’与基线比较,缬沙坦组增加0.60cm/s,安慰剂组增加0.44cm/s,两组治疗后与基线比较均有显著改善(P均<0.0001),但两组差异无显著性(P= 0.29)。该研究表明高血压患者降低血压可改善左室舒张功能,而与降压药种类无关。
   PEP-CHF(The Perindopril in elderly eople with chronic heart failure study)培哚普利治疗老年人心力衰竭研究10。该研究入选850例≥70岁的舒张性心力衰竭患者,随机分组接受培哚普利或安慰剂治疗平均2.1年,培哚普利未能显著减少主要终点事件(死亡或心力衰竭住院,P=0.545),但仍有某些益处,包括显著改善心功能、增加6分钟步行距离、减少最初1年治疗期间的心衰住院率(P=0.033)。该研究表明:对老年舒张期心衰患者,培哚普利没有改善预后但可减少心衰住院和改善症状。
   CHARM-Preserved(Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in  Mortality and morbidity – Preserved)该研究11为多国多中心、随机、双盲、安慰剂对照大型临床试验。入选患者为年龄>18岁的症状性心力衰竭患者3023例 (NYHA分级 II–IV), 左心室射血分数>40%,本研究的主要终点是心血管死亡或因心力衰竭住院. 平均随访36.6月,目的是验证ARB坎地沙坦能否使左心室收缩功能尚存的慢性心力衰竭患者受益。结果坎地沙坦并没有降低心血管死亡或心衰住院,但有降低的趋势。但坎地沙坦组的心衰住院率显著低于安慰剂组(P=0.17)。ARB坎地沙坦并不能降低HFPEF患者的心血管死亡,不过可以预防HFPEF患者的心衰住院率。
   I-PRESERVE((Irbesartan in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction)研究12该研究为随机、双盲、安慰剂对照研究,是迄今为止HFNEF治疗领域最大的临床研究,共入选患者为年龄≥60岁的症状性心力衰竭患者4128例 (NYHA分级 II–IV), 左心室射血分数≥45%。该研究在常规舒张性心衰治疗基础上应用厄贝沙坦治疗,研究的主要终点是主要终点为全因死亡或心血管原因住院(包括心衰、心肌梗死、不稳定性心绞痛、心律失常、卒中);次要终点为心衰死亡或心衰住院,全因死亡或心血管死亡以及生活质量。试验结果:主要终点全因死亡或心血管原因死亡治疗组36%,安慰剂组37%(P=0.35);次要终点包括全因死亡或心血管原因住院以及生活质量评分两组比较均无显著差异。I-PRESERVE研究备受瞩目,但其结果显示厄贝沙坦组与安慰剂组相比,主要终点及次要终点均无显著差异。这与既往类似研究(CHARM-Preserve)的结果相符,均未能证实血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗HFNEF的有效性。
   I-PRESERVE研究入选的为老年患者,且女性占大多数,这与流行病学 HFPEF 患者的分布特点相似。虽然这些患者得到很好的治疗,但仍有较高的死亡率和心血管发病率。厄贝沙坦并未降低主要终点死亡率和研究设定的心血管原因住院率,也没有降低预先设定的次要终点发生率。治疗可以良好耐受。
   研究者认为,中性结果的产生可能在于患者入组时未经超声心动图确诊,因此部分研究对象并非HF-PSF患者。此外,该研究中有33%的患者停用研究药物,25%在入组时已服用ACEI以及较多患者在研究过程中联用了RAAS阻断剂(联用ACEI为39%、螺内酯为28%),这种联合用药可能造成RAAS过度阻断,使ARB的效果无法显现。此外进一步分析还发现I-PRESERVE研究虽未取得阳性结果,但在排除脱落及停药的影响后,厄贝沙坦有降低主要终点发生率的趋势。
   醛固酮在刺激心肌胶原形成及抑制细胞外基质逆转中起了重要作用,因此有望醛固酮拮抗剂(螺内酯)能对收缩功能正常的心衰患者起到有益作用,Aldo-DHF随机、双盲、安慰剂对照、多中心平行研究,入选422例DHF患者,平均年龄67岁,随机给予螺内酯spironolactone 25mg/d或安慰剂。醛固酮患者的舒张功能改善醛固酮可逆转心室重构改善神经内分泌活性为HFPEF的治疗提供有力的循证依据。
5.2.2 老年高血压相关心力衰竭若为HFREF为主(收缩功能衰竭为主)
   HFREF的治疗主要为以下几个方面:无症状——ACEI或ARB、β受体阻滞剂;有症状——利尿剂是基础,ACEI或ARB、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、(地高辛);合并疾病的治疗。 
   目前积累的循证医学证据较充分13!β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、醛固酮拮抗剂、利尿剂和地高辛作为国内外指南推荐的心衰治疗基本药物,前4种均为神经内分泌抑制剂,可缓解心衰症状、降低病死率,并改善预后,从而印证了心衰基础研究结果的正确性,即心衰基本机制是心肌重构,后者源于交感神经系统和RAAS过度兴奋。有关HFREF的循证医学证据较多,如CIBISⅡ、CONSENSUS 、CHARM 、Val-HeFT、RALES、DIG等。在此不再赘述。
5.2.3 左室舒张功能不全合并肺高血压
   70%的孤立性左室舒张性功能障碍患者可能合并 肺高血压(PH),预后更差。有研究显示, 在HFPEF患者中PH的发生率和PH的严重程度高于HFREF患者。 属于肺动脉高压2013 NICE会议分类的第二大类的亚类:即 2.1 收缩功能不全; 2.2 舒张功能不全; 2.3 瓣膜病; 2.4 先天/获得左心流入/流出道梗阻。
   肺高压(PH)的诊断标准为肺动脉平均压(mPAP,右心导管测定),海平面,静息状态下>25 mmHg,20-24mmHg为临介系通用金标准.。肺动脉高压(PAH):指孤立肺动脉血压升高,肺静脉压力正常,此时肺毛压(PCWP)≤15mmHg (肺阻力>3 wood) ,属于第1大类。肺高血压(PH):肺毛压 (PCWP) >15mmHg,属于第2大类,为左心来源。此类病理生理学改变以不同程度的肺淤血和肺水肿为主要特点, 可能是由于左房压升高引起的 “被动性 PH”, 即由肺静脉压增高引起;也可能叠加由肺动脉异常收缩和血管重构等因素引起的“反应性 PH” 。被动性PH:mPAP>25mmHg,PCWP >15mmHg ,PVR< 3 Wood units 或 TPG ≤ 12 mm Hg。反应性PH:mPAP>25mmHg,PCWP >15mmHg , PVR> 3 Wood units 或 TPG > 12 mm Hg。其中TPG为平均肺动脉压(mPAP)与平均肺毛细血管楔压(mPCWP)的差值(跨肺压差)。
由于跨肺压差持续升高导致肺泡-毛细血管屏障损害,局部生长因子及IV型胶原(基底膜的主要组分)沉积,细胞外基质增厚;内膜纤维化、中膜增厚、平滑肌细胞增生及迁移,继而出现肺静脉动脉化;内皮细胞功能受损,一氧化氮与内皮素-1之间的平衡失衡,一氧化氮表达下调,内皮素-1表达上调,为反应性PH细胞病理生理基础。
   HFPEF合并PH呼吸困难是主要的症状。HFPEF诊断包括心衰的症状及体征;正常或轻度异常的左室收缩功能;异常的左室舒张、充盈。因PH–HFPEF左室射血分数正常,所以常被误诊为1型肺高压即PAH,而PAH的预后很差,大多需加用靶向药物治疗。行右心导管测定血流动力学参数可鉴别,PH–HFPEF是毛细血管后肺高压,而PAH是毛细血管前肺高压。超声心动图可以为拟诊标准,可以有假阳性和假阴性。PH–HFPEF出现右心功能不全是预后差的标志!
   关于治疗缺少较大规模临床试验证据。被动性PH主要是左心衰竭的治疗,不能用肺血管扩张药,否则引起肺水肿。反应性PH(不成比例的PH )在晚期肺血管机械性损伤,炎症反应TNF\ET1作用,肺小动脉增厚、重构—不可逆,作血管扩张试验,PCWP不升高者谨慎使用靶向药物。目前只有西地那非有一定效果。
5.2.4 关注老老年高血压并发心衰的治疗
   老年和老老年HFREF的治疗可参照指南,但目前尚缺少老老年HF治疗方面的循证医学证据。PEP-CHF研究除老老年外,还包括了≧70岁<80岁的中年老年人慢性心力衰竭患者。其他为小规模试验。因此循证医学力度不够,临床可以参照,必须根据特点个体化!而老老年HYVET研究属于治疗高血压,其中包括对于心衰的二级预防效果,为非C、D期结果。
   在较小规模研究中,意大利学者14观察818例65-101岁(平均79岁)的急症监护心力衰竭老年人,出院后继续应用ACEI 550例(67.2%)。结果:出院后1年老年年龄、躯体残疾情况与ACEI 使用负相关;应用ACEI 者病死率减少40%(HR:0.60;CI:0.42-0.88);在躯体残疾的老人病死率降低更明显(HR:0.35;95%CI:0.19-0.64)。发现ACEI在这部分人群的有益作用。
   Dobre D等15总结了β阻滞剂在老老年心衰患者应用的几个循证医学研究方面的证据。SENIORS(Study of Effects of Nobivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure)研究16是一项前瞻性随机对照临床试验。观察第三代β受体阻滞剂 Nobivolol 减少老年(≥70岁)HFPEF或HFREF患者全因死亡和心血管病入院的终点事件的作用。Nebivolol组1067例,安慰剂组1061例。随诊中位时间21个月,与安慰剂比较,主要终点全因死亡和心血管原因住院显著降低(nebivolol组31.1%,安慰剂组35.3%, P= 0.039, HR 0.86,95%CI:0.74-0.99)。不管EF< 35%,还是>35%,主要终点结果一致。但全因死亡率两组无显著差异(nebivolol组15.8%,安慰剂组18.1%, P=0.21, HR 0.88, 95%CI:0.71-1.01)。该研究表明β受体阻滞剂Nobivolol 具有扩血管特性,治疗老年心衰患者有效、耐受性好。此外老年患者包括收缩功能心衰的荟萃亚组分析发现:β受体阻滞剂在老年(60-80岁)与非老年患者获益类似;较大量的观察研究还发现:β受体阻滞剂对HFREF和HFPEF老年患者均有益。
   HYVET(The HYpertension in the Very Elderly Trial)老老年高血压患者研究17。该研究为国际多中心,随机,双盲,安慰剂对照试验,目的是研究80岁及以上的老老年高血压患者致死性和非致死性卒中的预防。结果与对照组相比,吲哒帕胺±培哚普利组降低全部卒中30%(p=0.06),全因死亡降低21%(p=0.019),心衰降低64%(p<0.0001)。该研究表明:1、以吲哒帕胺1.5mg(维持量) ±培哚普利为基础的抗高血压治疗降低了老老年患者卒中的病死率和总病死率;2、吲哒帕胺±培哚普利的治疗,在减少心衰事件和复合心血管事件方面有非常明显的益处。3、早期即可看到疗效且治疗方案安全。
   高龄老人代偿能力极差,其他脏器功能同样降低,营养及水和电解质、酸碱平衡容易紊乱,药物治疗需要谨慎选择应用,临床试验不能一概通用这部分老人!治疗要个体化。如低血压、低心率、低心排血量不能强求加用ACEI/ARB、β受体阻滞剂,保证治疗基础上用药合理、精炼。慎用钙拮抗剂,根据指南原则初始小剂量应用利尿剂、ACEI或ARB、β受体阻滞剂、地高辛、醛固酮受体拮抗剂等。注意防止或减少和其他药物的相互作用。密切监测肝肾功能,选择影响小的药物(如肝肾双通道ACEI)。要重视长期治疗的依从性问题,特别是认知障碍患者的心理疏导和家属工作,推广有临床证据的长效单片复方制剂,如ACEI或ARB与利尿剂;ACEI或ARB与钙拮抗剂。应用简单,增加依从性。
   小结
   老年人内脏器官的萎缩和功能减退,心脏储备功能差。高血压和心力衰竭均在老年人随年龄增长患病率升高,病死率增加;HFNEF/HFPEF多见于老年高血压患者,但国内诊断率低。 HFREF治疗的循证医学证据充分,但HFNEF/HFPEF的治疗尚缺乏肯定确切的循证证据。迄今为止仍然没有大规模临床研究提供改善舒张期心衰预后的药物,ACEI和ARB未能使左室收缩功能正常的心衰患者在改善预后方面获益。今后应更多关注老老年高血压心衰的治疗!
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2014/7/24 17:15:11
薛银青:拜读了。
2013/10/11 9:36:06
苏建新:高水平的综述文章。
2013/8/29 7:44:05
姜亚洲:拜读了,谢谢。
2013/8/19 18:56:14
张永华:很好,学习了。
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