动脉粥样硬化的氧化应激生物标记物研究进展

关键词:动脉粥样硬化:氧化应激;生物标记物
【摘要
】:越来越多的证据表明,氧化应激在动脉样粥样硬化(AS)性心血管疾病形成中的重要作用。最近的一些病理学方面的研究也发现,某些特异性的调节物参与了这些氧化应激反应并可促进AS斑块在血管壁的形成和破裂。这些特异性的调节物在人体内测出并作为AS性心血管风险评估的生物标记物,本文就这些生物标记物作一一综述。
   所有的需氧生物均能产生内在的活性氧簇(ROS).在血管壁。ROS可发动并加速一系列动脉粥样硬化(AS)形成的病理学路径,如脂质氧化、黏附分子的表达、刺激血管平滑肌细胞增生和迁移、内皮细胞凋亡、基质金属蛋白酶失活及血管舒缩反应性改变等。有效的抗氧化机制能保持机体的氧化还原动态平衡,而当ROS的产生超过抗氧化系统的清除能力时,氧化应激就会发生。氧化应激的生物标记物大体上分为两类:一种为被ROS破坏的生物分子(如氧化的DNA、脂质、蛋白质、糖类);在AS过程中,临床上用来检测的生物标记物有:氧化损害的DNA标记物、8-羟脱氧鸟苷(8-OHdG)、异构前列腺素(iso-PGs)、丙二醛、脂质的过氧化产物(硫代巴比妥酸)、羧甲基赖氨酸、糖的氧化产物(戊糖素)及蛋白质的氧化产物(硝基酪氨酸);另一种为抗氧化得酶和分子,包括超氧化物歧化酶、谷氨酰胺过氧化物酶、过氧化氢酶、血红素加氧酶、硫氧还蛋白和对氧磷酶(PON)。另外,其他的一些特殊物质,如不对称的二甲基精氨酸(ADMA)和氧化型低密度脂蛋白等也能反映氧化应激的水平。在人体内测出这些标记物时,可对AS性心血管疾病的风险进行评估,对其预防及治疗也有知道作用。下面选择部分生物标记物作一介绍。
1 iso-PGs
   iso-PGs的前身为花生四烯酸,与机体氧化应激反应产生的自由基有关。其中8-异前列腺素F2a(8- iso-PGF2a)是iso-PGs主要和稳定的成分,具有收缩血管以及促进血小板黏附和聚集等生物学活性,常作为评价体内氧化应激的金标准(Morrow等,2005),以其作为反应脂质过氧化程度的特异、敏感、可靠的新指标,在心血管相关疾病的发生发展中具有重要作用。8- iso-PGF2a可直接消耗一氧化氮(NO)或改变NO合酶的活性,从而削弱NO的保护生物学效应的发挥,导致内皮损伤加重,促进AS病变。在冠心病(CHD)患者中,由于AS、管腔变窄,心肌出现缺血再灌注,氧自由基产生增加,及脂质发生过氧化作用,均可引起血浆8- iso-PGF2a的水平升高。严群超等(2002)用ELISA法检测了44例稳定性心绞痛(SA)患者、50例不稳定型心绞痛(UA)患者、50例急性心肌梗死(AMI)患者和54例健康成人血浆中8-iso-GF2a的水平,发现SA、UA和AMI患者血浆8-iso-PGF2a的水平明显升高,分别是正常成人的315、518和17倍。Basarici等对100例CHD患者尿中8-iso-PGF2a的水平高于健康对照组,且其水平随着CHD严重程度的增加而增加。欧阳等选择健康成人40例和不同程度的CHD患者106例,检测了血清中8-iso-PGF2a的浓度,并以gensini积分和冠脉病变的支数评价冠脉病变的严重程度,发现CHD患者的Gensini积分和冠脉病变的支数与8-iso-PGF2a的浓度呈正相关。这些研究表明,8-iso-PGF2a作为心肌组织缺血诱发血管壁发生氧化应激性损伤的标记物,可以较全面的反映CHD患者的临床危险程度和器质性病变的程度。临床中将8-iso-PGF2a作为血清学指标观察CHD患者的病情,将更有利于发现高危患者并及早给予干预治疗。
2 对氧磷酶(PON)
   PON基因家族有PON1/PON2和PON3三个成员,他们彼此相邻,定位于人类7号染色体长臂和小鼠6号染色体。其中PON1抗AS作用最为重要,当血清PON1的活性降低时,巨噬细胞和血清中氧化应激水平升高,高密度脂蛋白(LDL)过氧化的能力减弱,而导致粥样斑块形成,反之,当PON1的活性升高时,巨噬细胞和血清中氧化应激水平的降低,可抑制LDL氧化,逆转ox-LDL的生物活性,抑制HDL脂质过氧化并增加其抗氧化的能力,从而抑制泡沫细胞及粥样斑块形成(Rosenblat等,2006)。Shih等(1998)研究发现,如果给予可致AS的饮食,PON1基因敲出小鼠会产生比野生型小鼠更严重的损伤。杨玉恒等的报道中,采用分光光度法测定61例非CHD患者和151例CHD患者血清PON1的活性,以冠状动脉照影的结果作为分组依据,依据Gensini积分判断病变的严重程度。结果发现,CHD组血清PON1的活性 低于对照组,血清PON1的活性与Gensini积分呈负相关关系,差距具有显著性。总之,PON能水解氧化脂质及ox-LDL,保护HDL和LDL免受氧化修饰以及抑制巨噬细胞源性泡沫细胞的形成,因而具有抗AS的作用。近年来许多学者提出,PON1是CHD更好的预测因子,PON活性及浓度的降低,可作为CHD更好的预测因子,PON活性及浓度的降低,可作为CHD发病的独立危险因子,故进一步阐明其作用机制及其影响因素是PON1研究的方向。
3 不对称二甲基精氨酸(ADMA)
   NO是内皮细胞合成的一种重要的血管活性物质,具有抑制血小板聚集和单核细胞黏附、抑制平滑肌细胞增殖等生理效应,被称为内源性抗AS的因子。ADMA是一种一氧化氮合酶(NOS)的内源性抑制剂,其能够通过影响NO的合成和生理效应导致ROS生成过多,进而引起内皮功能损伤。内皮功能障碍出现的血管内皮舒张功能、内皮黏附功能和动脉内膜增生的改变,与心血管事件的发生发展密切相关。无论是动物还是人类,血浆ADMA的水平在心血管疾病出现临床表现之前就已升高。Kielstein等(2006)进行双盲对照试验研究发现,ADMA是血管紧张n度的重要调节物,其浓度升高所导致内皮功能的不全增加动脉硬化事件打的发生。Schulze(2006)选CHD的一个独立危险因素。总之,ADMA作为一种新的心血管病危险因子,已经引起研究者的广泛关注。
4 γ-谷氨酰转移酶(GGT)
   GGT是一种糖蛋白,有大小两个亚基组成,重链由351个氨基酸残基组成,轻链由189个氨基酸残基组成。GGT参与体内的氧化应激过程,分解体内硫醇类抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)为半膀胱酰苷氨酸和谷酰残基,前者是铁的强还原剂,在还原铁离子的过程中,可产生大量的超氧化离子和过氧化氢参与LDL的氧化。LDL可促进血管内壁AS的形成(Emdin等,2005)。1995年10月,Wannamethee等等第一次报道了血清GGT的水平与心血管疾病及其全因死亡率有关。2005年,ruttmann等选163944例成年人作为研究对象,测定他们血清GGT的水平。结果发现,血清GGT的水平与心血管病重要危险因素(如提质量指数、胆固醇、三酰甘油、收缩压、舒张压及血糖)呈正相关,即随着GGT水平的升高,心血管疾病患者的生存率逐渐降低。2007年,Grundy研究发现GGT的水平是代谢综合症和心血管疾病风险的另一个更好的生物标记物。最近的研究显示,联合检测C-反应蛋白(CRP)、空腹血糖及GGT的水平与冠脉AS有关,可能成为心血管疾病的一种新的氧化应激生物标记物。今后,需要更多的研究来全面评估GGT的重要性,其重要性将独立于CRP和目前人们已接受的心血管疾病危险因素和生物学标记物。
   总之,氧化应激在AS性心血管疾病形成中的重要性已达成共识。miRNAs可能在与ROS相关的疾病中发挥作用miR-21可调控亲生内膜形成,提示其可成为治疗增生性血管疾病(AS、血管形成后再狭窄等)的新靶点。而氧化应激生物标记物对心血管疾病风险评估的作用也越来越引起人们的重视。相信随着临床技术的不断发展,越来越多更准确,更敏感的生物标记物被人们所发现。

    2013/8/10 9:07:45     访问数:1342
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