吕树铮谈:ACS双联抗血小板治疗的现状及存在的问题

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单位:365医学网[1]
   急性冠状动脉综合征(ACS)是我国心血管疾病患者的主要死亡原因之一,抗血小板治疗在冠心病的二级预防以及ACS患者的治疗中,具有极其重要的地位。各类抗血小板药物单独或联合应用时,ACS患者的预后有所区别,记者特别制作了ACS双联抗血小板治疗优化专题,并邀请吕树铮教授就ACS双联抗治疗的现状、问题进行解析。

   记者:请您介绍一下在急性冠脉综合征的围术期内,抗血小板治疗占据怎样的地位?目前我国ACS双联抗血小板治疗的现状如何?

   吕树铮教授:欧洲一个调查显示,近十五年来,急性冠脉综合征的死亡率,尤其是ST段抬高性心肌梗死的死亡率从16%下降到4%左右,其中贡献最大的是急诊介入。而实际上,对于急性冠脉综合征的治疗,不仅介入手术很重要,其他抗血栓治疗也很重要,而且无论是否进行手术,抗血栓治疗都很重要。

   上世纪80年代初期,当时我们还不清楚急性冠脉综合征与血栓相关,之后通过各种病理解剖才逐渐认识到了两者之间的关系,且ACS的主要病机是斑块的破裂。血栓由凝血因子、纤维蛋白和血小板共同参与形成。最初大家应用各种抗凝的办法来治疗血栓,如肝素、华法林,后来发现抗血小板治疗也很重要。抗血小板药物最早期有阿司匹林,之后是氯吡格雷等,现在又出现了越来越多的药物,比如直接的血小板受体拮抗剂。

   最早的介入治疗只是对冠脉做球囊扩张,后来发现很多病变不能做,触碰了斑块更容易发生夹层,导致急性闭塞。自从有了支架以后,手术安全系数增大,手术适应证也随之扩大。对于介入,抗血栓治疗显得尤为重要。把抗凝治疗转变成抗血小板治疗后,介入死亡率大幅度下降,更多的患者获益。但是,目前的抗血小板或抗凝药物治疗依然存在各种各样的问题,例如部分患者年龄较大、大剂量使用时可能出血,此外,有一些患者无效。这和患者的体内代谢、受体的数量有关系,也和基因遗传特性相关。

   在我国,急性冠脉综合征介入治疗的患者,双联抗血小板药物普遍应用得比较及时,情况比较好;而相当多的非介入治疗的患者在基层医院,双联抗血小板药物治疗开展得并不理想。很多试验表明,急性冠脉综合征只要进行抗血栓治疗都会起效,双联抗血小板对非介入患者也是有益的。而实际上,我国大部分急性冠脉综合征患者并未采用介入治疗。

   记者:临床医师应该如何制定抗血小板治疗的具体方案?对于血运重建患者,在术后怎样使用抗血小板治疗可以获得更多的益处?

   吕树铮教授:介入治疗后发生支架内血栓可能和以下几个因素有关:

   第一、患者的遗传基因;

   第二、手术的实际状况。包括植入支架的贴壁情况,是否出现夹层等;

   第三、支架的种类。裸支架和药物支架的不同在于,有些患者对药物支架内皮覆盖比较慢,所以需要抗血小板治疗的时间就长;

   第四、还和手术的术式相关。比如一个分叉病变,如果采取T或Culotte,可能贴壁情况较好;如果采取Crush术式,内皮爬上三层金属结构需要的时间一定很长,血栓发生率也就高;如果采取Kissing、TAP,内皮可能永远也长不上去。我们知道,只有支架贴到血管壁上,内皮长上去并把支架完全覆盖住,这时才可以把抗血小板治疗停掉,所需的时间短则1~3个月,长则6~12个月。

   由于涉及的因素很多,所以盲目地判断使用多长时间可以停药是不科学的。这也是支架血栓试验重复性不好的原因,它不像简单的药物研究,影响因素较容易控制。

   记者:目前阿司匹林+氯吡格雷是ACS双联抗血小板治疗的标准治疗方式,请问它在临床应用时是否存在进一步改进的空间?

   吕树铮教授:我的临床经验是,在服药后检测血小板聚集率没有抑制下来的,不一定都发生支架内血栓;但发生了支架内血栓的患者肯定血小板聚集率检测没有得到抑制。这涉及的因素很多,可能还有其他凝血因子、受体等的作用。临床经验得出检测血小板聚集率可能会使手术更安全。

   对没有经过介入的患者,用药问题不大;而对于植入了支架的患者,如果药物无效,则后果比较严重。我个人的意见是,由于个体差异性,血小板受体的密度不一样,对药的反应性也不一样,要得到好的治疗效果,最好能检测药物对血小板聚集率的影响。

   但是目前,一方面,测试血小板仪器和试剂的公司可能没有足够的经济实力,很少能进行大规模的临床试验,所以证据不足。另一方面,根据目前的小规模试验证据来说,在实行检测以后,支架内血栓发生率确实下降了,但仍不能降至零。

   我对所有患者基本上都会检测血小板聚集率,普通的患者用比浊法;特别危险的,比如左主干或三支血管都植入支架的、心功能特别差的用血栓弹力图分析仪(TEG)的方法再测一下。血栓弹力图分析仪(TEG)检测费用比较高,需要考虑患者的经济能力。由于现在没有大规模的临床试验证据,所以新的指南仅指出可以考虑进行血小板聚集率的检测,并无规定一说。

   记者:对于一些高危或仍然对药物没有反应的患者,目前有哪些解决办法?

   吕树铮教授:对于这些患者,目前临床中一般有三种办法:第一是氯吡格雷加大剂量,然后再检测;第二,加西洛他唑后再检测,但西洛他唑和氯吡格雷的通道几乎一样;第三,我个人倾向于使用原始的支架内抗血栓的方法,即阿司匹林+华法林。阿司匹林抗血小板,华法林抗凝,而且华法林能够检测国际标准化比率(INR),这点比较好。INR在最早的指南(20年前)是3.0~5.0,后来由于出血事件太多,降到了2.0~3.0,现在外科一般在1.8~2.5。

   即使如此,我发现仍然有少量患者无法得到解决。临床中我们可以看到一些患者,即便是换成了华法林,INR已经很高(达到4.0以上),仍会产生血栓。当然这部分患者很少,可能只有5‰。我有一个患者,INR达到3.0以上仍然产生血栓,ST段突然抬高,出血和血栓同时出现。当然这很罕见,只能个别去探索其原因。但是新型抗血小板药物的出现,比如替格瑞洛,在小规模的临床研究中得到证实,对于氯吡格雷抵抗的人群,其有更好的抗血小板作用。因此,对这些患者,我们将有新的选择。

   记者:现在有一些新型抗血小板药物即将上市,而且有证据表明其能降低ACS死亡率,对此您有何看法?您心目中理想的抗血小板治疗是怎样的?

   吕树铮教授:新型抗血小板药物出现,而且有证据表明它能降低死亡率,这是非常难得的结果。在过去十年抗血小板药物的临床试验中,能够降低死亡率的只有替格瑞洛。虽然大家使用氯吡格雷已经有十多年,可以说已经成为习惯,但确实也有部分患者无法达到治疗效果,会产生支架内血栓,尽管发生率不高,但是一旦出现一般会导致死亡,死亡率很高。所以新型抗血小板药物出现,可以使临床医师在用药方面有更多的选择。第一,比如碰到中高危的患者,缺血性事件的风险更高,应该选择具有更强抗血小板作用的药物;第二,新型抗血小板药物比如替格瑞洛,其为直接活性药物,无需肝脏代谢这个过程,而氯吡格雷需要在肝脏代谢两次,因此,对于肝硬变的患者,就可以考虑使用替格瑞洛等新型抗血小板药物。 
   我认为理想的抗血小板治疗药物应该更加有效、更加安全。抗血小板治疗本身存在一个矛盾——如果不发生出血,肯定发挥不了功效,能起效的肯定会导致出血。关键怎样解决这个矛盾,控制好安全性,这就要求其便于检测,最好能达到像检查血脂、红细胞等的便利程度。还有,价格要相对低廉。另外,最好方便服用,服用次数越少越好。因为做支架手术的患者多数在60岁以内,我国竞争压力越来越大,这些患者工作紧张,如果服用方法繁琐,依从性可能会差。事实上,有效、安全、经济应该是任何一个好的药物都应该具备的特点。
                             (组委会供稿)

    2013/8/1 17:03:30     访问数:1197
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2013/8/2 16:32:33
张永华:很好,学习了。
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