尼可地尔对急性心肌梗死再灌注疗效的Meta分析

作者:陈清杰[1] 杨毅宁[1] 马依彤[1] 李晓梅[1] 谢翔[1] 于子翔[2] 郭海[3] 
单位:新疆医科大学第一附属医院[1]
新疆医科大学[2]

关键词 尼可地尔;急性心肌梗死;再灌注;Meta分析

摘要 目的 系统评价尼可地尔对急性心肌梗死再灌注疗效,为制定临床合理的急性心肌梗死治疗方案提供高质量依据。方法 计算机检索The Cochrane Library(2012年第3期)、PubMed、EMbase、HighWire、CBM、CNKI等数据库,收集尼可地尔对急性心肌梗死再灌注疗效的临床随机对照试验,检索时限截至2012年3月。由2位评价者按照纳入和排除标准独立筛选文献、评价质量并提取有效数据后,采用RevMan5.1软件进行Meta分析。结果 最终纳入11个研究,共计1 027例患者。Meta分析结果显示:尼可地尔可降低急性心肌梗死再灌注后无复流或慢血流率[RR=0.34, 95%CI(0.19,0.61),P=0.000 3],提高心脏左室射血分数[MD=5.49,95%CI(4.51,6.47), P<0.000 01],降低左室舒张末期容积[MD=­0.000 01]、再入院率[RR=0.33,95%CI(0.17,0.63), P=0.000 8]及病死率[RR=0.40,95%CI(0.16,0.97), P=0.04]。结论 现有证据说明,对急性心肌梗死再灌注患者,尼可地尔可增加其患者冠状动脉微循环,改善患者预后,可降低心脏不良事件发生率、再入院率及病死率。受纳入研究数量和质量限制,今后尚需开展大样本、高质量的RCT进一步论证其疗效和安全性,建议临床医生应根据患者具体情况合理采用治疗策略。

Nicorandil on reperfusion efficacy evaluation of acute myocardial infarction:a meta-analysis of randomized controlled trials

 CHEN Qing-jie1, YANG Yi-ning1, MA Yi-tong1, LI Xiao-mei1, XIEXiang1, YU Zi-xiang1, GUOHai2

1.Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China

2. Department of Anesthesiology, The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China

 Abstract Objective To evaluate the efficacy of reperfusion for nicorandil on acute myocardial

infarction validity, to provide high-quality basis for the development of rational clinical treatment of acute myocardial infarction program. Methods We searched the Cochrane Library (Issue3, 2012), PubMed, EMbase, HighWire, CBM, and CNKI. We collect nicorandil reperfusion in acute myocardial infarction efficacy randomized controlled trials, and retrieve the deadline to March 2012. According the Cochrane Handbook for systematic reviews to evaluate the quality of the research literature and extract valid data using RevMan5.1 Software Meta-analysis. Results Eleven trials a total of 1027 patients were included. Meta analysis results showed that: acute myocardial infarction patients receiving nicorandil reperfusion treatment, reduce reperfusion noreflow or slow blood flow rate [RR=0.34,95%CI(0.19,0.61), P=0.000 3], improve heart left ventricular ejection fraction [MD= 5.49, 95%CI(4.51,6.47), P<0.000 01],lower left ventricular end-diastolic volume [MD=-14.38,95%CI (-17.31, -11.45), P<0.000 01],and reduce the incidence of cardiac adverse events [RR=0.34,95%CI (0.25,0.46), P<0.000 01], readmission rate[RR=0.33,95%CI(0.17,0.63), P=0.000 8] and mortality [RR=0.40,95%CI(0.16,0.97),P=0.04]. Conclusion The current evidence shows that acute myocardial infarction patients receiving nicorandil reperfusion treatment increased in patients with coronary microcirculation, improved patients’ outcomes, also can reduce the incidence of adverse cardiac events, readmission rates and mortality.

   Key words Nicorandil;Acute myocardial infarction;Reperfusion;Meta-analysis

   三磷酸腺苷敏感性钾离子通道对心肌缺血有保护作用,这种作用产生最基本的原因是对缺血的预处理[1-3]。尼可地尔属于类硝酸酯类,是三磷酸腺苷敏感性钾离子通道开放剂。已有许多研究证明,作为急性心肌梗死冠状动脉介入治疗后的辅助治疗药物,尼可地尔可减少梗死面积和改善心功能和临床结局[4]。三磷酸腺苷钾离子通道开放可减弱再灌注后微血管功能障碍已在试验模型中得到证实,改善微血管功能可作为尼可地尔保护心脏机制之一[5-6]。然而现有大多数尼可地尔前瞻性临床研究均为单中心或者小规模临床研究,而最近一项大型、多中心临床研究结果显示尼可地尔未对患者急性心肌梗死后梗塞面积、心脏功能恢复和临床疗效有利[7]。因此尼可地尔作为辅助药物治疗急性心肌梗死的价值仍存在争议。本研究旨在采用Meta分析方法对尼可地尔辅助治疗急性心肌梗死再灌注患者疗效进行评价,以期为其临床应用提供最佳证据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究类型 
   尼可地尔治疗急性心肌梗死疗效的随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象 
   诊断为急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)接受再灌注或溶栓治疗的患者,种族、性别、国籍不限。AMI诊断符合WHO诊断标准:典型的胸痛持续>30分钟,心电图显示梗死前12小时内有明显ST段改变,连续两个或两个以上导联ST段抬高或压低>0.1 mV,血清肌酸激酶增加超过正常值3倍以上。

1.1.3 干预措施 
   试验组给予尼可地尔(给药途径不限,经静脉内、冠状动脉内或口服给药均可);对照组为空白对照或给予安慰剂。

1.1.4 结局测量指标 
   主要结局指标:① 病死率;② 心脏不良事件(MACE)发生率,包括恶性心律失常如室颤/室速、心包积液、心包填塞、心衰、心源性休克、再次心梗、心脏破裂等;③ 再入院率。次要结局指标:① 心脏再灌注后无复流或慢血流率;② 随访患者左心室射血分数(LVEF)及左心室舒张末期容量(LVEDVI)作为评价心脏功能的指标。

1.1.5 排除标准  
    ① 仅有摘要而缺乏全文,且联系作者未回复者;  ② 重要资料报告不全,且联系作者未回复者;  ③ 同一个机构2个研究报道了相似的随访区间及相同的目标结果时,仅纳入质量更好或信息更全面的报道,并联系第一作者澄清分歧;  ④ 不稳定性心绞痛合并陈旧性心肌梗死、缺血性心肌病、重度心力衰竭、中重度肝肾功能不全、左主干病变及存在抗凝禁忌症的患者。

1.2 检索策略
   检索至2012年3月发表的关于尼可地尔治疗急性心肌梗死再灌注疗效的文献。计算机检索The Cochrane Library(2012年第3期)、PubMed(1966~2012.3)、EMbase(1900~2012.3)、Highwire(1995~2012.3)、中国生物医学文献数据库(CBM,1978~2012.3)、中国期刊全文数据库(CNKI,1994~2012.3)等中外生物医学数据库。另外,根据已纳入文献中的参考文献进行追溯。同时采用Google搜索引擎在互联网上搜索相关文献。与本领域相关的专家、相关制药厂联系,获取以上检索时未发现的相关信息。英文检索词包括:nicorandil、acute myocardial infarction、reperfusion、meta-analysis等;中文检索词包括:尼可地尔、急性心肌梗死、再灌注、meta分析等。

   以PubMed 和CNKI为例,具体检索策略见框1

框1 PubMed和CNKI检索策略

PubMed:

#1 nicorandil OR Nicorandil Tablets

#2 acute myocardial infarction OR AMI

#3 reperfusion OR reperfusion injury

#4 #1 and #2 and #3

CNKI:

#1 尼可地尔OR烟浪丁OR硝烟酯

#2 心肌梗死OR急性心肌梗死

#3 再灌注OR再灌注损伤

#4 #1 AND #2 AND #3

1.3 文献筛选和资料提取
   由2位研究者按照纳入和排除标准独立筛选文献,评价质量并提取数据后,交叉核对。如遇分歧讨论解决或由第三位研究者协商决定。为避免主观偏见,资料提取时隐去了作者的姓名、文献发表的刊物名称、年份及国家。资料提取内容包括随机对照试验的基本信息、病例特征、各结果测量等。

1.4 方法学质量评价

1.4.1 偏倚风险评估
   采用 Cochrane 系统评价员手册(5.1版)中RCT的偏倚风险评价标准评价纳入研究的方法学质量,具体内容包括:① 随机分配方法;② 分配隐藏;③ 是否采用盲法;④ 结果数据是否完整性;⑤ 有无选择性报告研究结果;⑥ 有无其他偏倚来源。针对上述6条采用“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)或“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)给予评价。

1.4.2 证据质量及推荐等级
   基于系统评价的结果,应用GRADE系统推荐分级方法评价证据质量及推荐等级。证据质量分级如下:① 高质量(或A)。我们非常确信真实的效应值接近效应估计值。② 中等质量(或 B)。对效应估计值我们有中等程度的信心,真实值有可能接近估计值,但仍存在二者大不相同的可能性。③ 低质量(或 C)。我们对效应估计值的确信程度有限,真实值可能与估计值大不相同。④ 极低质量(或 D)。我们对效应估计值几乎没有信心,真实值很可能与估计值大不相同。虽然基于 RCT得出的证据一开始被定为高质量,但我们对该类证据的信心可能会因为下面5个因素而降低:① 研究的局限性;② 研究结果的不一致;③ 间接证据;④ 结果不精确;⑤ 报告偏倚。同样,基于以下3个因素,证据可以升级:① 效应值很大;② 存在剂量-效应关系;③ 可能的混杂因素会降低试验组疗效。推荐等级分为“强推荐”和“弱推荐”。强推荐(或 1)表明评价者确信干预措施利大于弊或弊大于利;弱推荐(或 2)表明利弊不确定或无论证据质量高低均显示利弊相当。

1.5 统计分析
   采用RevMan5.1软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(relative risk,RR)或比值比(odds ratio,OR)作为效应量,计量资料采用加权均数差(WMD)作为效应量。结果以各效应量及其95% CI表示。首先对纳入研究进行临床异质性检验(Q检验),如各研究结果间无异质性(P>0.1,I2<50%),选择固定效应模型进行Meta分析;反之,如各研究结果间存在异质性(P<0.1,I2>50%),则分析异质性产生的来源,对可能导致异质性的因素进行亚组分析。如仅有统计学异质性而无临床异质性时,采用随机效应模型进行Meta分析。如异质性过大或无法找寻数据来源时,则行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果
   初检出237篇文献,经剔重后获得相关文献126篇,阅读文题及摘要初筛获得相关文献26篇,进一步阅读全文后排除重复发表或数据缺失文献10篇,排除低质量文献5篇,最终纳入11个RCT[8-18]。共1 027例患者。文献检索流程及结果见表1。纳入研究的基本特征见表2。

表1

表2  纳入文献的临床基线特征

纳入研究

年龄(岁)

样本量N(T/C)

干预措施

测量结局指标

T

C

Tadasu 2006[8]

T1:68±9
T1:68±10
C:61±9

30(10/10/10)

冠脉注射2 mg尼可地尔

静注尼可地尔4 mg/h或同时口服尼可地尔15 mg/d

安慰剂对照

 ①等

Takayuki 2007[9]

T:62 ±2
C:62 ± 2

62(31/31)

静脉内注射4 mg尼可地尔,随后静注尼可地尔8 mg/h

安慰剂对照

 ①  ②等

Mizuo 2004[10]

T:64±10
C:62±11

27(13/14)

冠脉+静脉内各注射尼可地尔4 mg,

随后静注尼可地尔4mg/h

安慰剂对照

  ① ②等

Hirotsugu 2004[11]

T:64±13
C:66±12

58 (33/25)

静脉注射尼可地尔4 mg,

随后静注射尼可地尔8 mg/h

安慰剂对照

  ①  ② =③  ④ =⑤等

HIDEKI 2005[12]

T:63±9.4
C:64±10.1

368(185/183)

静脉注射含12 mg尼可地尔+100 mL生理盐水

安慰剂对照

  ③等

Satoshi 2006[13]

T1:63.5±10
T2:60.9±10.9
C:64.2±11

90(32/31/27)

冠脉内注射尼可地尔1~2 mg,

或随后静注尼可地尔4 mg+静点尼可地尔6 mg/h

安慰剂对照

 ③⑤ ⑦等

Han 2008[14]

T:56.4±13
C:60.2±12

73(37/36)

冠脉注射2 mg尼可地尔两次

安慰剂对照

  ⑤ ⑦等

王秀娟2009[15]

T1:64.4±9.6

T2:60.3±23.7

C:68.1±11.5

90(30/30/30)

口服尼可地尔5 mg或10 mg,tid

空白对照

  ① ③等

Yoshio 1998[16]

T:65±8
C:66±11

36(19/17)

静注尼可地尔2 mg,随后2~6 mg/h静脉滴注3 h

安慰剂对照

  ①  ②等

Hiroshi1999[17]

T:60±10
C: 60±10

81(40/41)

静注尼可地尔4 mg,

随后6 mg/h静点24h+口服15 mg/d

安慰剂对照

  ① ② ③  ⑥等

陈亚想2011[18]

T:56.9±6.8
C:57.1±5.6

112(56/56)

口服尼可地尔5mg,tid

空白对照

  ⑥ ③等

T/C:试验组/对照组; ① LVEF; ② LVEDVI; ③ 心脏不良事件发生率(MACE);  ④ 再入院率; ⑤ 心脏再灌注后无复流率;  ⑥ 病死率; ⑦ 慢血流率

2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价
   所有纳入研究均采用随机分组设计,共1 027例患者。根据 Cochrane 系统评价员手册推荐的偏倚风险评估方法对纳入的11个RCT进行评价。在随机分组方面, 6个RCT[9-12,16,18]随机方法正确,为充分随机;其余5个RCT[8,13-15,17]随机方法均不正确。在分配隐藏方面,4个RCT[11-13,16]采用了正确的分配隐藏方案,其余未行报道亦无法判定。在盲法方面,2个RCT[12,16]采用了患者与治疗者双盲,其余均未行报道亦无法判定;11个RCT[8-18]均未报道评价者盲法。在数据完整报道方面,报道均未有失访且报道了完整的结果数据。9个RCT[8-11,13-15,17-18]对选择性报道的描述均清楚,2个RCT[12,16]对选择性报道未描述。11个RCT均因提供信息不足,无法确定具有其他偏倚风险因素(图1、2)。

图1 纳入研究偏倚风险项目所占百分比

图2 纳入研究偏倚风险项目的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 急性心肌梗死的病死率 
   3个RCT[12,17-18]比较了急性心肌梗死再灌注后,尼可地尔组(经冠状动脉、静脉或口服给药)与安慰剂组患者的病死率。各研究结果间无统计学异质性(P=0.47,I2 =0%),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示尼可地尔组的病死率显著低于安慰剂组,两组差异有统计学意义[RR=0.41,95%CI(0.17,0.98),P=0.04](图3)。

图3 尼可地尔组与安慰剂组病死率比较的Meta分析

2.3.2 心脏不良事件发生率 
   6个RCT[11-14,17-18]比较了急性心肌梗死再灌注后,尼可地尔组(经冠状动脉、静脉或口服给药)与安慰剂组患者的心脏不良事件发生率。各研究结果间无统计学异质性(P=0.56,I2 =0%),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示尼可地尔组的心脏不良事件发生率显著低于安慰剂组,两组差异有统计学意义[RR=0.34,95%CI(0.25,0.46), P<0.000 01](图4)。

图4 尼可地尔组与安慰剂组心脏不良事件发生率比较的Meta分析

2.3.3 再入院率 
   2个RCT [11,12]比较了急性心肌梗死再灌注后,尼可地尔组(经冠状动脉、静脉或口服给药)与安慰剂组患者的再入院率。各研究结果间无统计学异质性(P=0.71,I2=0%),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示尼可地尔组的再入院率较安慰剂组显著降低,两组差异有统计学意义[RR=0.33,95%CI(0.17,0.63),P=0.0008](图5)。

图5 尼可地尔组与安慰剂组再入院率比较的Meta分析

2.3.4 左心室功能的评价 

2.3.4.1  LVEF
   7个RCT [8-11,15-17]报道了急性心肌梗死再灌注后,尼可地尔组(经冠状动脉、静脉或口服给药)与安慰剂组患者的LVEF。我们采用亚组分析的方法,按随访时间分为两个亚组(3个月内、大于6月)。其中,有5个研究[8,10,15-17]报告了随访3个月内患者的LVEF。各研究结果间存在统计学异质性(P=0.09,I2=51%),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示随访3个月内,尼可地尔组与安慰剂组患者的LVEF差异无统计学意义[MD=3.24,95%CI(1.17,7.64),P=0.15]。其中有2个研究[9,11]报告了随访6个月以上患者的LVEF。各研究结果间存在低度统计学异质性(P=0.17,I2=46%),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示随访6个月以上,尼可地尔组患者的LVEF较安慰剂组显著增加,两组差异存在统计学意义[MD=5.49,95%CI(4.51,6.47),P<0.000 01](图6)。

图6  尼可地尔组与安慰剂组不同随访时间患者LVEF比较的Meta分析

2.3.4.2 LVEDVI
  4个RCT [9-11,17]报道了急性心肌梗死再灌注后,尼可地尔组(经冠状动脉、静脉或口服给药)与安慰剂组患者的LVEDVI。我们采用亚组分析的方法,按随访时间分为两个亚组(3个月内、大于6月)。其中,有2个研究[10,17]报告了随访3个月内患者的LVEDVI。各研究结果间无统计学异质性(P=0.81,I2=0%)故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示随访3个月内,尼可地尔组与安慰剂组患者的LVEDVI差异无统计学意义[MD=14.81,7.37)]。其中有2个研究[9,11]报告了随访6个月以上患者的LVEDVI。各研究结果间存在统计学异质性(P=0.07,I2=69%),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示随访6个月以上,尼可地尔组患者的LVEDVI较安慰剂组显著降低,两组差异存在统计学意义[MD=11.45),P<0.000 01](图7、8)。

图7 尼可地尔组与安慰剂组随访时间小于3个月患者LVEDVI比较的Meta分析

图8 尼可地尔组与安慰剂组随访时间大于6个月患者LVEDVI比较的Meta分析

2.3.5 心脏再灌注后无复流或慢血流率 
   4个RCT [11,13-14,17]报道了急性心肌梗死再灌注后,尼可地尔组(经冠状动脉、静脉或口服给药)与安慰剂组患者的心脏再灌注后无复流或慢血流率。各研究结果间无统计学异质性(P=0.78,I2=0%),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示尼可地尔组患者的心脏无复流或慢血流率较安慰剂组显著降低,两组差异存在统计学意义[RR=0.34,95%CI(0.19,0.61), P=0.000 3](图9)。

图9尼可地尔组与安慰剂组患者的心脏再灌注后无复流或慢血流率比较的Meta分析

2.3.6 GRADE系统证据质量及推荐强度 
   本研究有6个结局指标。其中,有3个为“关键”结局指标,分别为病死率、心脏不良事件发生率、再入院率;有3个“重要”结局指标,分别为LVEF、LVEDVI、心脏再灌注后无复流或慢血流率。每个结局的 GRADE 系统质量分级均为低级,推荐强度为弱推荐(表3)。

表3 GRADE系统证据质量及推荐强度

结局指标     

研究数  (病例数)

 试验组       

  对照组         

相对效应(95%CI)             

 绝对效应(95%CI)               

证据质量    

重要性           

推荐等级      

病死率

3(561)

6/281(2.1%)

16/280(5.7%)

0.41(0.17,0.98)

-0.04(-0.07,-0.00)

C低1-3

关键

MACE     

6(782)

49/414(11.8%)

129/368(35.1%)

0.34(0.25,0.46)

-0.23(-0.29,-0.18)

C低1-3

关键

再入院率

2(426)

11/218(5.0%)

30/208(14.4%)

0.33(0.17,0.63)

-0.10(-0.15,-0.05)

C低1-3

关键

LVEF

7(350)

2.68(2.18,3.19)

C低1-3

重要

LVEDVI

4(224)

-3.18(-3.73,-2.63)

C低1-3

重要

无复流或慢血流率

4(302)

13/173(7.3%)

32/129(24.8%)

0.34(0.19,0.61)

-0.16(-0.25,-0.08)

C低1-3

重要

① 仅有2个研究采取了分配隐藏和双盲,1个研究采取了分配隐藏,其余分配隐藏及盲法情况均不明,全部研究均未对结果评估者实施盲法;② 仅有6个研究的随机分组方法正确,其余均不充分;③存在发表偏倚

3 讨论

   本Meta分析结果显示,尼可地尔作为辅助治疗急性心肌梗死后再灌注的药物,可显著降低急性心肌梗死后的病死率、心脏不良事件发生率、再入院率等主要观察指标,并且显著改善急性心肌梗死再灌注患者预后。

   本研究结果显示尼可地尔组较安慰剂组可显著降低急性心肌梗死患者病死率,其差异有统计学意义[RR=0.41,95%CI(0.17,0.98),P=0.04],这与最近一项尼可地尔对稳定型心绞痛的影响IONA的大型临床随机对照试验结果一致[19]。在这项研究中尼可地尔口服组患者(n=2 565)较安慰剂组(n=2 561)可明显降低心脏不良事件的发生率,但两组降低病死率的趋势差异无统计学意义(4.3% vs. 5.0%,HR=0.85,P=0.222),可能与随访时间太短有关。本研究结论与日本一项回顾性研究(JCAD)中的亚组分析结果一致,该研究报道尼可地尔治疗冠状动脉疾病患者可明显降低心源性死亡、致命性心肌梗死、脑血管死亡、充血性心衰、再次住院率等终点指标[20] 。尼可地尔改善冠状动脉疾病或急性心肌梗死患者预后可能有以下原因: ① 尼可地尔对急性心肌梗死的急性缺血期或心肌急性缺血期的缺血预处理有心肌保护作用; ② 尼可地尔在治疗急性心肌梗死的慢性过程中可改善左心室功能; ③ 口服尼可地尔可正向影响心脏交感神经的活性[21];  ④ 尼可地尔具有抗高血压作用; ⑤ 长期口服尼可地尔不良反应较少,具有良好依从性[22]

   急性心肌梗死患者冠状动脉血管造影血流缓慢,是严重微血管功能障碍的明确标志,与急性心肌梗死预后不良密切相关。本研究结果显示尼可地尔组较安慰剂组可显著降低急性心肌梗死患者再灌注后无复流或慢血流率,从而改善患者预后。已有研究报道,静脉注射尼可地尔改善急性心肌梗死患者的心脏功能及缺血性预处理,减少无复流或慢血流的发生率[23],这与本研究结果一致,从而验证了尼可地尔改善微循环及减少慢血流及无复流现象的疗效。尼可地尔改善心脏微循环及减少慢血流或无复流率的机制可能与尼可地尔可扩张心脏冠状动脉微血管以及通过ATP-K+离子通道抗心律失常作用和减少再灌注心肌损伤等有关。有研究报道,静脉注射尼可地尔可减少心肌损伤并改善心脏功能,分别通过铊显像定量分析和超声心动图室壁运动得分显示[,]。未来进一步研究需要使用这些方式,以阐明尼可地尔对微循环的影响。

   本研究结果显示随访3个月内,尼可地尔组与安慰剂组急性心肌梗死再灌注后患者的LVEF及LVEDVI差异无统计学意义;随访6个月后两组患者的LVEF及LVEDVI差异有统计学意义,提示短期内尼可地尔对心脏功能的改善及抑制心肌重构的疗效不显著,但就长期疗效而言,尼可地尔可显著增加急性心肌梗死患者的LVEF及降低其LVEDVI,抑制心肌重构。此外,无论长期还是短期治疗,尼可地尔均可改善患者心脏交感神经活性,从而有助于防止左心室重构[23]。尼可地尔具有增加K+从细胞内流出的作用(钾通道开放剂作用),引起细胞膜超极化,抑制 Ca2+流入,致使血管舒张,增加冠脉血流;同时,可拮抗ADP诱导的血小板聚集,降低血液黏滞,改善缺血区微循环,从而改善心肌功能及心脏泵功能,增加LVEF,降低LVEDVI,抑制心室重构。本研究与现有几项大规模、多中心、前瞻性试验结果一致,长期使用尼可地尔治疗冠状动脉疾病可改善患者的心脏泵功能及抑制心室重构。但Asakura [24]等的研究结果显示尼可地尔未能显著改善LVEF及降低LVEDVI,可能与随访时间较短及研究人群的本身基线差异有关。总之,目前研究报道LVEF及LVEDVI是影响急性心肌梗死后预后的最重要因素,其改善可能导致尼可地尔治疗后心脏不良事件发生率降低。

   本研究纳入11个RCT大多是小型和/或单中心的试验,仅1个是多中心大型临床试验,研究质量不一,可能存在一定局限性。仅有2个研究采取了分配隐藏和双盲,1个研究采取了分配隐藏,其余的分配隐藏及盲法情况均不明,全部研究均未对结果评估者实施盲法;仅6个研究的随机分组方法正确,其余均不充分;存在发表偏倚。在分析中所涉及的研究存在一些非均质性。除了发表偏倚,在他们的研究条件,包括干预措施方式的差异,即冠状动脉和静脉给药、连续静脉给药、尼可地尔的剂量和随后的长期口服。本次研究分析结果显示尼可地尔疗效与剂量依赖关系并不显著,仅收集一部分使用固定剂量尼可地尔的研究,因此目前对其剂量依赖关系的分析尚无定论。今后相关研究尚需从以下几方面进一步完善:① 扩大样本量;② 要有正确的随机分配及分配隐藏方案;③ 要有足够的随访时间,观察近期与远期效果;④ 明确不同给药途径是否存在差异,疗效与剂量是否存在剂量依赖关系;⑤ 更加全面地评价尼可地尔的疗效与不良反应。

   综上所述,急性心肌梗死再灌注后患者行尼可地尔治疗可取得较为显著疗效。现有证据表明尼可地尔治疗急性心肌梗死再灌注,可改善患者心脏微血管循环,降低再灌注后无复流或慢血流率,提高心脏LVEF,降低LVEDVI,抑制心肌重构,从而降低心脏不良事件发生率、再入院率及病死率。受纳入研究数量和质量限制,今后尚需开展大样本、高质量的RCT进一步论证其疗效和安全性,建议临床医生应根据患者具体情况合理采用治疗策略。


   参考 文 献

1 Kevelaitis E, Oubenaissa A, Peynet J, et al. Precon-ditioning by mitochondrial ATP-sensitive potassium channel openers: An effective approach for improving the preservation of heart trans-plants. Circulation, 1999, 100 (19): 345-350.

2 Mizumura T, Nithipatikom K, Gross GJ, et al. an ATP-sensitive potassium channel opener, mimics the effects of ischemic pre-conditioning toreduce infarct size, adenosine release, and neutron- phil function in dogs. Circulation, 1995, 92 (5): 1236-1245.

3 Yao Z, Gross GJ. Activation of ATP-sensitive potassium channels lowers threshold for ischemic preconditioning in dogs. Am J Physiol, 1994, 267(5): H1888-1894.

4 Matsuda N, Morgan KG, Sellke FW. Preconditioning improves car-dioplegia-related coronary microvascular smooth muscle hypercon-tractility: Role of KATP channels. J Thorac Cardiovasc Surg, 1999, 118(3): 438-445.

5 Ren Z, Yang Q, Floten HS, et al. ATP-sen-sitive potassium channel opener may mimic the effects of hypoxic preconditioning on the coronary artery. Ann Thorac Surg, 2001, 71(2): 642-647.

6 Ito H, Taniyama Y, Iwakura K, et al. Intravenous nicorandil can preserve microvascular integrity and myocardial viability in patients with reperfused anterior wall myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1999, 33(3): 654-660.

7 Kita M, Asakura M, Kim J, et al. Human atrial natriure ticpeptide and nicorandil as adjuncts toreperfusion treatment for acute myocardial infarction (J-WIND): Tworandomised trials. Lancet, 2007, 370(9597): 1483-1493.     

8 Tadasu A, Katsuhiro S, Yoshihito I, et al. Continuous administration of nicorandil decreases QT dispersion during the chronic phase of acute myocardial infarction. Int Heart J, 2006, 47(3): 351-361.

9 Fujiwara T, Matsunaga T, Kameda K, et al. Nicorandil suppresses the increases in plasma level of matrix metalloproteinase activity and attenuates left ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction. Heart Vessels, 2007, 22 (5):303-309.

10 Nameki M, Ishibashi I, Miyazaki Y, et al. Comparison between nicorandil and magnesium as an adjunct cardioprotective agent to percutaneous coronary intervention in acute anterior myocardial infarction. Circ J, 2004, 68(3): 192-197.

11 Ono H, Osanai T, Ishizaka H, et al. Nicorandil improves cardiac function and clinical outcome in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: Role of inhibitory effect on reactive oxygen species formation. Am Heart J, 2004, 148(4): E15.

12 Ishii H, Ichimiya S, Kanashiro M, et al. Impact of a single intravenous administration of nicorandil before reperfusion in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction. Circulation, 2005, 112(9): 1284-1288.

13 Ota S, Nishikawa H, Takeuchi M, et al. Impact of nicorandil to prevent reperfusion injury in patients with acute myocardial infarction: Sigmart Multicenter Angioplasty Revascularization Trial (SMART). Circ J, 2006, 70(9): 1099-1104.

14 Han Cheol Lee, Sung Gyu An, Jae-Hoon Choi, et al. Effect of intra-coronary nicorandil administration prior toreperfusion in acute ST segment elevation myocardial infarction. Circ J, 2008, 72 (9): 1425-1429.

15 王秀娟. 尼可地尔对急性心肌梗死患者短期预后的影响. 中国临床医学. 2009, 16(3): 344-345.

16 Kobayashi Y,  Goto Y,  Daikoku S, et al. Cardioprotective effect of intravenous nicorandil in patients with successful reperfusion for acute myocardial infarction. Jpn Circ J, 1998, 62 (3): 183-189.

17 Ito H, TaniyamaY, Iwakura K, et al. Intravenous nicorandil can preserve microvascular integrity and myocardial viability in patients with reperfused anterior wall myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 1999, 33(3): 654-660.

18 陈亚想, 陈山, 王金福, 等. 尼可地尔心脏缺血预处理联合溶栓治疗在急性心肌梗死中的近期疗效观察. 中国医师进修杂志·综合版. 2011, 34(13): 58-59.

19 Dargie HJ, Ford I, Fox KM. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: The Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet, 2002, 359(9314): 1269-1275.

20 Horinaka S, Yabe A, Yagi H, et al. Effects of nicorandil on  cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese.coronary artery disease (JCAD) study. Circ J, 2010, 74(3): 503-509.

21 Kasama S, Toyama T, Sumino H, et al. Long-term nicorandil therapy improves cardiac sympathetic nerve activity after reperfusion therapy in patients with rst acute myocardial infarction. J Nucl Med, 2007, 48(10): 1676-1682.

22 Krumenacker M, Roland E. Clinical procacy. J Cardiovasc Pharmacol, 1992, 20(3): S93-102.

23 Ikeda N, Yasu T, Kubo N, et al. Nicorandil versus isosorbide dinitrate as adjunctive treatment to direct balloon angioplasty in acute myocardial infarction. Heart, 2004, 90(2):181-185.

24 Asakura M, Kitakaze M. Cardioprotection in the clinical setting-lessons from J-WIND studies. Cardiovasc Drugs Ther, 2010, 24(3): 289-295.


    2013/7/29 10:10:35     访问数:2536
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2014/3/29 16:14:41
张永华:很好,学习了。
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