易损斑块的血清标记物研究进展

   动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,A-CVD) 是可防可控的。A-CVD 的主要危险因素众所周知,而且多数可以有效的得到处理。然而A-CVD 仍然是全世界无论是发达国家还是发展中国家的处领先地位的死因。传统的预防措施是对发生动脉粥样硬化的危险因素(如血压、血脂、体重、吸烟等)而不是斑块负荷来筛选A-CVD,不能识别出即将发生恶性事件的动脉粥样硬化的高危患者(易损患者)。近年来研究发现,急性心脏事件的主要死因是易损斑块破裂及随后发生的血栓形成与心肌坏死。易损斑块定义为包含激活的炎症、薄的胶原纤维帽、大的脂质核心、内皮剥脱、纤维帽裂纹、严重狭窄和以上病变的组合。发生急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)的危险主要取决于易损斑块的内在组成成分而不是取决于管腔狭窄的严重程度。因此,在A-CVD 的基本预防措施中,对于有亚临床症状的动脉粥样硬化的患者进行易损斑块的早期检测有着重要的意义。本文就近年来易损斑块血清标记物研究进展做一综述。

1高敏C 反应蛋白

   高敏C 反应蛋白(high sensitivity C-reactive pro-tein,hs-CRP)作为独立危险因子可以预测心肌梗死和其他心血管疾病,是在文献中最早被描述的急性时相蛋白。肾和血管终末期疾病的预防(Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease,PREVEND)研究是一项在首次发生冠心病患者中的前瞻性研究,发现血清hs-CRP 水平与冠状动脉造影结果及随后的斑块不稳定性相关,支持hs-CRP 在冠状动脉粥样硬化中起明显作用。胸痛患者入院时血清hs-CRP 的升高对于冠心病的诊断有意义;而阴性结果则意味着缺血性心脏病的低风险。血管内超声光谱分析发现hs-CRP 与ACS 患者的坏死核心容积正相关,无论是罪犯斑块还是非罪犯斑块,而非ACS患者则无正相关关系。以上研究表明,血清hs-CRP水平与动脉粥样硬化进程中斑块的不稳定性有关,在稳定钙化斑块血清hs-CRP 则处于基线水平。Munir 等发现在介入治疗后与保守治疗的患者相比有较高血清hs-CRP 水平。

   Paramo 等发现hs-CRP 促进了基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的内皮表达,但他们认为把炎症因子列为心血管事件的危险因素为时尚早,需要进一步分析获益和花费。有证据表明,hs-CRP 提示的亚临床慢性炎症与胰岛素抵抗相关。动脉粥样硬化血管内膜新生血管出血显著增加了斑块不稳定性,最终导致血栓形成;hs-CRP是血管发生的直接刺激物,可能在易损斑块的新生血管形成中是重要的中介。作为易损斑块特征之一的hs-CRP 可能并非来源于斑块本身,推测系统炎症先于斑块局部炎症,帮助稳定斑块向易损斑块的转化。

2白细胞介素系列

   白细胞介素(interleukin,IL)系列的IL-6 是一种调节体液和细胞的多功能细胞因子,在炎症和组织损伤中起重要作用。在冠心病的发病机制中IL-6占重要的地位,在易损斑块中发现大量的IL-6。IL-6 水平的升高与其他有害的炎症因子平行,如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、IL-8、IL-18、hs-CRP 和抵抗素;另外,IL-6 通过阻止促炎症反应、诱导氢化可的松、影响胰岛素敏感性等过程发挥抗炎作用。Madan 等发现IL-6 遗传缺陷的患者易发生动脉硬化,认为IL-6 具有动脉保护作用。IL-6 对于心血管事件的远期预后有价值。

   Tan 等选取263 名急性心肌梗死住院病人和262名年龄性别匹配的无冠心病者作为对照组,用酶联免疫吸附法( enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)测定血清炎症指标,结果发现高血清水平的IL-6 标明心肌梗死的存在,而且能提供2 年内的心血管事件死亡率预测价值。Tziakas 等研究表明红细胞膜白细胞介素8(erythrocyte membrane IL-8,rIL- 8)在ACS 患者较慢性稳定性心绞痛对照组明显升高,与hs-CRP 正相关,而血浆IL-8 则与对照组相似,与hs-CRP 无正相关关系。IL-10 是一种主要由巨噬细胞和Th2 型淋巴细胞产生的重要的抗炎因子,具有抗血栓抗动脉粥样硬化的作用,在斑块的稳定性中起保护作用。罪犯斑块中可发现IL-10,并且发现在不稳定性心绞痛患者局部组织中的水平高于稳定性心绞痛患者,而其血清水平在不稳定心绞痛患者明显减少。尽管IL-10 在心血管疾病中有保护作用,增高的血清IL-10水平仍然是ACS 患者长期不良预后的强预测因子。

   IL-18 由多种细胞产生,如巨噬细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞等。有研究发现IL-18 是易损斑块的生物标记物,有助于预测易损斑块。

   Kleemann 等研究发现促动脉硬化的因子有IL-1、IL-12、IL-18、干扰素γ(interferon-gamma,IFN-γ)、TNF-α等;抗动脉硬化的因子有IL-10;而IL-4、IL-6 发挥促动脉硬化还是抗动脉硬化的作用取决于实验条件。IL-18/ IL-10 比率可以作为ACS 患者再发冠状动脉事件的独立预测因子。

3血清淀粉样蛋白A

   血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A protein,SAA)是近年来引起业界关注的一种炎症标记物。SAA 是一种由肝脏产生的分子量12.5 kDa 的急性相蛋白,在炎症损伤24 ~ 36 h 其血清学水平达高峰,4 ~ 5 天开始下降,10 ~ 14 天恢复到基线水平。SAA 有4 种亚型,其中SAA1 和SAA2 是急性相蛋白,SAA4 是持续相蛋白,SAA3 在人类不表达。急性相蛋白和持续相蛋白均在人类动脉易损斑块中内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞表达。

   SAA 与冠心病的关系密切,其血浆水平的升高与ACS 的发生有关。Van Lenten 等在胆固醇喂养的小鼠模型中研究显示,血清SAA 水平与动脉粥样硬化损伤程度正相关。Kisilevsky 等研究发现,血清SAA 水平的升高提示组织损伤,急性心肌梗死患者的血清SAA 水平可以达到基线水平的100~500 倍;4 ~8 倍的轻微升高是ACS 患者预后不良的一种反应。Hua 等研究发现SAA 影响与促发ACS 有关的关键事件,包括胆固醇转运、内皮机能障碍、加速血栓形成及白细胞游走和激活等,建议抗SAA 治疗使冠心病患者获益。Song 等研究发现SAA 可使单核巨噬细胞的产量增加,可能是促发炎症导致冠心病患者动脉粥样硬化的原因。通过大量文献分析得出SAA 及IL- 6 在粥样硬化损伤局部也升高,且高于血清水平;血清SAA 水平可作为ACS 患者6 个月内恶性事件发生的独立预测因子;而hs-CRP 在损伤局部水平则低于血清水平。

   作为炎症标记物,血清SAA 与hs-CRP 水平曾被报道对于炎症的预测同等敏感,然而血清SAA 水平较基线水平更高。横断面的研究评价SAA/ hs-CRP 的比值对于炎症预测的显著意义在于血清SAA 水平,建议重新认识SAA 的价值。Werba 等研究发现SAA 作为一种急性时相蛋白倾向于促发ACS,而hs-CRP 在稳定型和不稳定型冠心病之间无显著差异。

   越来越多的证据表明,SAA 与易损斑块的关系密切;但是存在争议,目前尚无定论,还需要进一步的研究证实。由于SAA 与易损斑块有密切的关系,可能是有显著意义的预测因子之一,但目前国内外的研究较少。进一步确立两者间的关系,对于A-CVD 的基本预防和治疗措施的改善有重要的科学价值,可能在控制减少传统危险因子之外找到新的治疗目标。

4肿瘤坏死因子α

   肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)在急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者明显高于稳定型心绞痛及健康对照组,而在急性心肌梗死组与不稳定型心绞痛组无显著性差异。动脉壁细胞外基质失衡在动脉粥样硬化的发病机制中占重要地位,而TNF-α通过增加降解和减少动脉胶原产生在调节细胞外基质中起重要作用,故TNF-α与易损斑块有关系。ACS 患者斑块破裂和冠状动脉微血栓形成诱导的微型心肌梗死引起TNF-α表达上调,具有保护受损心肌的作用。动脉粥样硬化易损斑块的形成中斑块内皮细胞促炎症因子TNF-α及IL-6 水平的升高,可能与V-ets 骨髓成红细胞增多症病毒E26 癌基因同源物(V-ets erythro-blastosis virus E26 oncogene homolog 2,Ets2)的诱导表达有关。

5基质金属蛋白酶系列

  血清MMP-9 表现为主要由易损斑块或者坏死性心肌梗死急性期释放,提示炎症与ACS 的发生发展存在关系。斑块的稳定性取决于胶原内容物;胶原内容物的降解导致易损斑块的发生及破裂。MMP 在胶原降解和动脉粥样硬化斑块机械稳定性下降中扮演重要的角色。MMP 在易损斑块局部增加,导致了循环中其血清水平的升高。MMP-9和IL-18 与斑块的不稳定性密切相关,并协同参与动脉粥样硬化的进展过程。

6其他标记物

6.1妊娠相关血浆蛋白A

   在CLARICOR 试验研究中,妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associated plasma protein-A, PAPP-A)水平升高的稳定型冠心病患者其心肌梗死和死亡复合终点、全因死亡率及心肌梗死率均显著正相关,认为PAPP-A 是一种新的稳定型冠心病患者易损斑块的炎症标记物,可能有助于识别高死亡风险患者。然而,在ACS 患者的研究中却发现增高的血浆PAPP-A 水平可能来源于肝素诱导的动脉壁的释放,而不是易损斑块的分泌。

6.2脂蛋白相关磷脂酶A2

   在预测冠状动脉粥样硬化斑块的易损性方面,血清脂蛋白相关磷脂酶A2 (lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2) 水平比hs-CRP 有更高的敏感性,可以用Lp-PLA2 作为预测易损斑块存在的新的生物标记物。

6.3髓过氧化物酶

   基线髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO) 水平的高低是ACS 患者重大心血管事件独立预测因子,推测MPO 可能参与易损斑块的形成过程,而hs-CRP 水平增高仅仅是稳定型心绞痛患者的心血管事件预测因子。

6.4骨桥蛋白

   有研究发现ACS 患者及支架内再狭窄患者与血浆骨桥蛋白(osteopontin,OPN) 基线水平升高相关,认为血浆OPN 基线水平的持续升高是其高斑块负荷的一种表现,因此OPN 可能是一种有预后价值的炎症标记物。

6.5胰蛋白酶

   一项针对中国人群的研究显示,急性心肌梗死患者血清胰蛋白酶水平是稳定型冠心病患者的2倍,亦明显高于不稳定型心绞痛患者,认为血清胰蛋白酶是冠状动脉斑块稳定性的独立炎症标记物。

6.6血清可溶性凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体1

   血清可溶性凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体1(serum soluble lectin-like oxidized low density lip-oprotein receptor-1,sLOX-1)水平在经冠状动脉造影诊断的复杂冠状动脉病变高于简单冠状动脉病变患者,在ACS 患者明显高于稳定型冠心病患者;sL-OX-1 可能是一种冠状动脉易损斑块的有用的炎症标记物。

6.7可溶性CD40 配体

   研究显示血清可溶性CD40 配体(soluble CD40ligand,sCD40L)与冠心病尤其是ACS 的关系密切,可能是冠心病的独立危险因子,可作为易损斑块的血清标志物。

7小结与展望

   越来越多的研究证据表明,动脉粥样硬化是炎症性疾病,易损斑块与炎症标记物关系密切,其中以hs-CRP、白细胞介素系列、SAA 及TNF-α证据较多。炎症在动脉粥样硬化的发展中起重要的作用,影响动脉粥样硬化最初的白细胞聚集到最终的易损斑块破裂的各个阶段。冠状动脉粥样硬化斑块中的炎症影响着冠心病的临床表现。炎症和血栓形成是斑块发生发展及血管疾病出现的关键事件,两者密切相关。炎症是导致动脉粥样硬化的根本机制,有助于易损斑块脱稳定化和血栓阻塞。炎症标记物可以反映与急性冠状动脉综合症有关的动脉粥样硬化进程的不同侧面。炎症标记物在冠心病发展的危险因素中占重要的地位,可能与其严重性有关。在心血管病基本预防措施中通过炎症标记物来筛选易损斑块的存在与否,从而达到预防急性事件的发生,与传统的筛选方法(如血压、血脂、体重及吸烟等)相比,前者准确性更强,对于无症状的动脉粥样硬化患者预防急性事件的发生有重要的临床意义。具体操作方法目前尚处于探讨阶段,尚需要多中心大样本研究资料支持,在应用于心血管疾病临床预防和治疗尚需要精心设计的评估。易损斑块的早期检测包括影像学检测和血清学检测。前者又分侵入性(如血管内超声)和非侵入性(如CT、核磁共振等)。各种影像学检测方法都在研究之中,目前尚无一种独立的检测手段能够准确的检测易损斑块的存在。生物标记物的检测对于易损斑块的价值有待于在将来的大规模样本的研究中进一步评估。与影像学相比较,血清学检测操作简便,费用低廉,患者易于接受,可用于大规模筛查;影像学检测只能对斑块的形态学进行描述,不能完整的反应斑块的易损性,而血清学检测则弥补了这一缺陷;血清学检测不但对诊断ACS 有帮助,还能帮助识别出高危患者。因此血清学检测对于易损斑块的早期检测的推广有重要的意义。


    2013/7/3 13:30:21     访问数:963
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