急性心肌梗死患者全身与局部血浆α防御素1-3水平的变化

  研究表明动脉粥样硬化(As)的发生、发展乃至血栓形成都有炎症机制参与。某些炎性标志物的血液水平如C 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)可用于冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)的风险分层。不过,血中炎性标志物的全身水平并不总是与局部循环(如罪犯血管)水平相一致。例如,急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI) 时局部循环(斑块破裂部位)类淀粉样蛋白水平高于全身,而CRP 水平则降低。这些发现加深了炎性标志物与AMI 关系的认识。近期研究显示,人α防御素1-3(alpha-defensin 1-3/ DEFA1-3;别名人中性粒细胞肽1-3,human neutrophil peptide 1-3/ HNP1-3) 参与As 的病理生理过程。DEFA1-3 是急性期反应物,属于抗菌肽家族。已知DEFA1-3 参与血管壁的脂质代谢,促进低密度脂蛋白(LDL)和脂蛋白a [ Lp ( a)] 在内皮、细胞外基质的沉积或修饰。DEFA1-3 可损害内皮依赖的血管舒张反应,抑制去氧肾上腺素(PE)诱导的动脉收缩和PE 介导的血管平滑肌细胞(VSMC) Ca2 + 动员。DEFA1-3 还有促血栓活性和抑制血管新生的作用。然而,目前有关CAD 尤其是AMI 时抗菌肽水平的报道较少。因此,我们对急性ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)、稳定型CAD 和无CAD 人群的全身血浆DEFA1-3 水平进行了测定,比较了STEMI时全身与局部血浆DEFA1-3 水平,同时观察了STE-MI 急性期血中DEFA1-3 的经时性变化。

1对象与方法

1.1  病例选择

  自2009 年7 月至12 月,在取得知情授权同意书后连续入选接受冠状动脉造影的患者,均为男性。入选标准: ①无CAD 组31 例。以胸痛入院但冠状动脉造影(CAG)提示冠状动脉内膜平滑、无狭窄,心脏肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ) 水平正常。②稳定型CAD 组44 例。临床表现符合稳定型心绞痛,CAG 提示左主干、前降支、回旋支或右冠状动脉至少存在一处直径狭窄≥50%,cTnⅠ水平正常。③STEMI 组47 例。持续胸痛30 min ~12 h;心电图至少两个相邻导联ST 段抬高超过0.1 mV;急诊CAG 示梗死相关动脉TIMI 血流0 ~1 级;急诊冠状动脉介入治疗(PCI)时采用抽吸导管进行血栓抽吸。排除标准:女性、瓣膜性心脏病、肾功能不全、肝脏疾病、免疫系统疾病或2 周内有感染史;STEMI 心源性休克、左主干闭塞、溶栓治疗后、急诊冠状动脉旁路移植术(CABG) 或急诊PCI 术中死亡亦不予入选。

1.2手术操作与样本采集

  所有患者CAG 前静脉推注普通肝素(50 U/kg)。全身血样(4 mL) 通过导管取自主动脉根部,在取样前充分放血以排空导管内生理盐水或造影剂。STEMI 血栓抽吸和介入治疗前将普通肝素追加至100 U/ kg。罪犯病变局部血样通过抽吸导管获得:抽吸导管种类为Diver CE ( 意大利Invatec 公司)或ZEEK (日本Zeon 公司),首次抽吸物经所附滤器过滤后收集4 mL 血样。血样不足则将前两次或前三次抽吸物过滤血样混合后取4 mL。抽吸导管在使用前以空气排空其中液体以免血样稀释。所有血样均于取样后立即置入肝素抗凝BD Vacu-tainer 真空采血管并在3000 r/ min 离心15 min(Anke TDL 80-2B),收集血浆保存于-70℃。

1.3样本测定

  血浆DEFA1-3 和高敏C 反应蛋白( high-sensitive CRP,hs-CRP)水平于样本入选终止后采用夹心酶联免疫吸附法( ELISA) 统一测定。DEFA1-3ELISA 试剂盒购自荷兰HyCult Biotechnology 公司(HK317),hs-CRP ELISA 试剂盒购自德国RECI 公司(48040)。均按照产品说明书进行测定,用Ther-mo Multiskan-MK3 酶标仪(美国) 在450 nm 波长测定吸光度。

1.4统计学分析

  以Kolmogorov-Smirnov 检验判断数据分布, 以Leveneˊs 检验判断方差齐性。两组的参数检验以

表示并行t 检验或配对t 检验,三组以上数据间比较进行重复或非重复ANOVA 检验,组间比较进行LSD 检验。非参数检验以中位数和四分位数(IQR)表示,两组间比较采用Mann-Whitney U 检验或Wilcoxon t 检验,三组以上数据比较采用KruskalWallis H 检验及组间两两比较进行Mann-Whitney U检验和Bonferroni correction 检验。率的比较采用
检验和Fisherˊs 检验。两组连续变量间的相关性采用相关分析或Spearmanˊs 相关分析。rs 表示两组非正态分布数据相关系数,r 表示两组正态分布数据的相关系数或非正态分布数据与正态分布数据经对数转换后的相关系数。所有检验均为双侧检验,P <0.05 认为差异有统计学意义。

2结果

2.1患者特征

  稳定型CAD 组既往心肌梗死比例高于无CAD组和STEMI 组(P <0.05)。STEMI 组糖尿病比例高于稳定型CAD 组(P < 0.05),而三组间空腹血糖、空腹血脂[包括甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、LDL 和高密度脂蛋白(HDL)]和空腹Lp(a)水平差异无显著性(均P > 0.05)。STEMI 组术前白细胞(WBC)计数和分类计数均高于无CAD 组和稳定型CAD 组(均P <0.05;表1)。

2.2全身血浆人DEFA1-3 水平

  无CAD 组、稳定型CAD 组和STEMI 组三组间全身血浆DEFA1-3 水平差异有显著性(P =0.000)。STEMI 组DEFA1-3 水平高于其他两组(P < 0.01)。此外,稳定型CAD 组DEFA1-3 水平高于无CAD 组(P =0.004;表2)。

2.3 STEMI 患者局部与全身血浆人DEFA1-3 和Hs-CRP 水平

  STEMI 组局部(罪犯血管) 与全身(主动脉根部)血浆DEFA1-3 和hs-CRP 水平差异均无显著性  (P >0.05;表3)。

2.4相关分析

  STEMI 组全身(主动脉根部) 或局部(罪犯血管) 血浆DEFA1-3 与hs-CRP 之间不存在相关性(均P >0.05),DEFA1-3 或hs-CRP(全身或局部)与外周血白细胞计数或分类计数之间也不存在相关性(均P >0.05;表4)。

2.5受试者操作特征曲线分析

  对全身(主动脉根部) 血浆DEFA1-3 水平的STEMI 诊断价值进行了分析,DEFA1-3 诊断STEMI的最佳诊断分界点为136.3µg/ L,其敏感度和特异度分别为77.2% 和66.7%,受试者操作特征曲线(ROC)曲线下面积(AUC)为0.717(95% CI:0.624~0.811,P = 0.000)。因此,全身血浆DEFA1-3 对STEMI 的诊断准确性为中等。

3讨论

  本研究发现STEMI 人群全身血浆DEFA1-3 水平> 稳定型CAD > 无CAD 人群,这提示CAD 患者血浆基础DEFA1-3 水平可能呈持续升高状态并在心肌梗死急性期进一步升高。我们前期工作发现稳定型CAD 患者外周血白细胞DEFA1-3 mRNA 水平高于无CAD 患者,与本研究蛋白水平检测结果一致。由于全身DEFA1-3 与白细胞计数或分计数之间不存在相  关性,我们认为STEMI 时DE-FA1-3 合成或释放增强。

  近期DEFA1-3 与CAD 的关系受到关注。研究者认为DEFA1-3 是桥接炎症和As 的关键分子,并可能成为治疗CAD 的新靶标。然而,目前尚少有血液循环中DEFA1-3 水平与CAD 关系的报道。研究显示血管壁DEFA1-3 蛋白的蓄积分布在内皮细胞、血管平滑肌细胞和细胞外基质,这种蓄积可能与弥散作用有关。因此,血中DEFA1-3水平持续升高可能是其在血管壁过量沉积的原因之一。

  目前观点倾向于DEFA1-3 有致As 作用。DE-FA1-3 可使血管内皮功能受损,促进低密度脂蛋白(LDL)或Lp(a)在血管壁过量沉积或接受有害修饰。有报道表明皮肤DEFA1-3 水平是CAD 可能性和严重性的独立预测因素。因此,我们的结果为DEFA1-3 与CAD 的关系提供了新的证据。此外,有研究发现DEFA1-3 可以预测1 型糖尿病患者CAD 的发病率和死亡率。不过, DEFA1-3 对CAD 尤其是急性心肌梗死患者风险分层和预后评估的价值还不清楚,值得进一步研究。由于统计分析显示DEFA1-3 对STEMI 的诊断准确性中等,今后研究的重点应该转向其对急性冠状动脉综合征风险分层和预后评估的价值。

  本研究存在一些局限性。首先,研究中未入选非ST 段抬高型急性冠状动脉综合征(NSTEACS)患者。本研究设计的主要目的之一是评估罪犯血管局部与全身血浆DEFA1-3 水平的差异,而NSTEACS主要是由于罪犯血管部分或间断阻塞所致。因此,我们推测其局部与全身血浆DEFA1-3 水平的差异难于维持和检测到。其次,由于担心性别差异对DEFA1-3 水平的影响,女性患者也未予入选。今后也应对这两组人群加以研究。


    2013/6/23 11:35:09     访问数:1890
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