药物源性长QT综合征的防治

作者:汪芳[1] 
单位:北京医院[1]
   长QT间期综合征(long QT syndrome, LQTS)是一种心室复极时程延长、不均一性增大的疾病。心电图上主要表现为QT间期延长、T波和(或)U波异常、早搏后的代偿间歇及心率减慢时易于发生尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes, Tdp);而临床表现可以无症状或以晕厥、猝死为特征。LQTS分为先天性和获得性两种,获得性LQTS是指由药物、心脏疾病或者代谢异常等因素引起的可逆性QT间期延长伴Tdp发作的临床综合征,其中药物源性是最常见的,也是潜在风险最大的。因此,能够识别LQTS的危险因素并给予预防,或在发作早期及时诊断予以正确处理,是非常重要和必要的。也基于此,美国心脏病学会于2010年发布了《住院患者尖端扭转性室速的预防》一文,同时,我国也于2010年制定了《获得性长QT间期综合征的防治建议》,其中,重点亦在药物引起的获得性长QT综合征伴Tdp的防治。
1 长QT综合征的相关定义
   美国2010年LQTS防治建议推荐QTc正常值男性为470ms,女性为480ms;不论女性或男性,QTc>500ms则属于明显的异常。但通常,我们在临床上经常将QTc>440ms作为QT间期延长的界值,这也导致实际上有10%-20%的正常人会超出这个范围,也意味着扩大了QT延长的区间。对于Tdp,典型特征是QRS波群的波幅和波形围绕等电位线扭转,实则为一种特殊类型的多形性室速,但因其与多形性室速的发病机制及治疗均不同,因此还需明确鉴别。
2 QT间期延长的发病机制
   总体来说,QT间期延长是由于心室肌细胞复极相关的离子通道以及蛋白的结构和功能异常所引起的。通常,我们认为最主要的因素为药物直接阻滞了快速激活延迟整流性钾电流(Ikr),而Ikr是心肌细胞的主要复极电流,从而导致复极时间延长。另外,也包括药物抑制Ikr通道的表达。再如,复极储备下降:缓慢延迟整流性钾电流(Iks)是心肌细胞重要的复极储备,静息状态下Iks对复极几乎不起作用,但当其他复极电流异常时, Iks明显延长,使心肌复极显著延长。另外,内向电流增强也是QT间期延长的因素,这发生在部分药物增强钠电流和L型钙电流从而延长复极时间。
   诱发Tdp最主要的电生理机制是早期后除极(EAD),即动作电位未能进入复极状态而再一次发生除极,产生可传播的单个或成串室性期前收缩,从而诱发快速心律失常。另外,不同心肌层存在复极差异,中层心肌细胞(M细胞)动作电位时程最长,决定了QT间期的时间;如果药物选择性作用引起M细胞动作电位时程延长,则增加了复极离散度,容易形成折返激动,从而诱发Tdp。但并非所有延长QT间期的药物都会增加复极不同步,因此,如果延长QT间期,但复极离散度增加不明显,则Tdp发生率并不高。
   此外,QT间期延长的遗传易感性是近年来研究的热点。这意味着药物诱发的LQTS可能是亚临床先天性LQTS,与基因突变的表达及基因功能上多态性的存在可能有关,但服用“危险”药物期间先天性LQTS到何种程度会引起Tdp并不明确。
3 药物诱发LQTS及Tdp的危险因素
   首先,住院患者因其年龄因素、伴发疾病多、合并药物多,为Tdp的高危人群。美国2010年指南指出如下因素均为Tdp危险因素:高龄、女性、电解质紊乱、应用利尿剂、肝功能不全、严重心动过缓、充血性心力衰竭、心肌梗死及使用或联用可能致QT间期延长药物等。
   其次,药物在某些条件下会增加Tdp发生风险。如各种原因引起的血药浓度增加;与口服药物相比,同等剂量的静脉用药通常血药浓度更高,而快速给药也较缓慢给药更易诱发Tdp;此外,遗传易感性也需要引起重视,在药物诱发Tdp患者中可能有5%-20%为亚临床型先天性LQTS。
4 常见延长QT间期的药物
   预防药物源性长QT综合征,了解可能引起QT间期延长的药物是非常必要的。通常将其分为抗心律失常药和非抗心律失常药两大类。
4.1抗心律失常药物
   我们是从抗心律失常药物中认识到药物所致QT延长的,而现在其也是导致长QT和Tdp最常见的药物,发生率为1%-10%。
4.1.1 I类抗心律失常药物
   如奎尼丁,对钠通道和Ikr通道均有阻滞作用;当血浆浓度高时,对钠通道作用强;反之,对Ikr通道作用强。这反而使得高浓度时对钠电流的阻滞抵消了对Ikr阻滞带来的QT间期延长,从而导致QT间期延长常发生于低剂量或亚治疗剂量时。再如,普鲁卡因胺,主要通过其代谢产物N-乙酰普鲁卡因胺阻滞Ikr通道;而这种代谢产物主要通过肾脏排泄,使得肾功能不全者应用该药易诱发Tdp。
4.1.2 III类抗心律失常药物
  相比于上述I类抗心律失常药物,伊布利特、多非利特及索他洛尔等目前应用越来越多。这几种药物对Ikr通道的阻滞呈现逆向使用依赖性,在心率减慢时对动作电位延长的程度更严重,因此在心动过缓时更易诱发QT间期延长。而临床应用最广泛的胺碘酮,虽可延长QT间期,但在治疗剂量下,Tdp的发生率却不高。这是由于胺碘酮为多离子通道阻滞剂,能均匀性地延长不同心肌细胞的QT间期,而且还可以非竞争性的拮抗心脏β受体,间接降低Tdp的发生。但也并非胺碘酮不会导致Tdp,2006年一篇荟萃分析指出,应用胺碘酮引起Tdp常见于合并多种危险因素时,且女性较男性发生率高,但总体上2354例病人,仅有4例出现了Tdp或室颤,仅占0.17%。
4.2非抗心律失常药物
4.2.1抗生素
   既往研究发现大环内酯类抗生素、喹诺酮类抗生素、酮康唑等抗真菌药及氯喹等抗疟药有引起QT间期延长现象。尤其前两类药物,临床应用广泛,其中司帕沙星呈剂量依赖性显著延长QT间期,已从市场撤出。而之前认为,阿奇霉素导致Tdp发生率远低于红霉素和克拉霉素;但2012年新英格兰杂志发表研究指出:在5天应用阿奇霉素治疗期间,心血管死亡呈小幅绝对增加,并在基线心血管疾病危险高的患者中最显著。因此,今年3月份,FDA发布警告称阿奇霉素可能引起心电活动异常或潜在致死性心律失常,告知正在接受阿奇霉素治疗的患者不可擅自停药,但医务人员处方此种抗菌药物时,需了解患者有无发生QT间期延长和心律失常的潜在风险。
4.2.2促胃肠动力药
   这类药物引起QT间期延长,多是由于阻滞Ikr通道引起的,而西沙必利就是由于其严重的心脏副作用,而与2000年撤出市场。在中国被广泛应用的多潘立酮,2010年Current Drug Safety杂志刊文回顾自1966年以来多潘立酮相关性QT间期延长和诱发Tdp的案例,结论是在处方多潘立酮时,对于合并低钾血症、高龄、心脏疾病和合用其他CYP3A4酶抑制剂及可能引起QT间期延长药物时,要警惕QT延长风险。2013年3月,欧洲药品管理局(EMA)也宣布因QT间期延长和心律失常等不良心脏事件需对多潘立酮进行审查。
4.2.3精神系统药物
   抗精神病药延长QT间期的作用也呈剂量依赖性。如酚噻嗪类(硫利达嗪、氯丙嗪等)、丁酰苯类(氟哌啶醇)和匹莫奇特等均可诱发Tdp。
4.2.4其他药物
   其他有明确致QT间期延长的药物,还包括三氧化二砷等抗肿瘤药物;美沙酮、氟哌利多等镇静药物。
   总之,非抗心律失常药物包含广泛,诱发Tdp发生率不清楚,但低于抗心律失常药物,而且常发生于大剂量使用或药物代谢异常情况下;但由于此类药物多为非心血管病用药或全科医生用药,反而更易遭到忽视。
   尽管有上述诸多药物存在诱发Tdp的风险,但并非意味着临床中一概不能使用这些药物。我国专家建议即提出:对所有药物过量患者应评估是否存在Tdp预警心电图表现;尽量避免门诊处方易发生药物过量而导致Tdp的抗抑郁药;正确理解QT间期延长与致心律失常作用;从而,对患者进行风险效益评估,合理使用可能诱发Tdp的药物。
5 识别Tdp发作的预警信号及典型心电图特点
   QTc>500ms者发生Tdp的风险会增加2-3倍;如T波低平、双向、U波加大并与T波融合等T-U波畸形也是Tdp发作的预警信号。此外,Tdp开始前常可出现典型的短-长-短RR间期,在反复出现室早和新的间歇之后,最终诱发Tdp。
   Tdp发作时QRS波群形态围绕等电位线呈周期性变化,典型者振幅可类似正弦曲线,这种周期性变化常发生在5-15个心动周期中,心率一般为160-240次/分,慢于心室颤动的心率。在诊断Tdp时,需注意与多形性室速相鉴别,通过有无QT间期延长、有无间歇依赖现象及有无导致QT间期延长的相关因素等做出判断。此外,Tdp发作前后也有特征性的心电图表现,如温醒现象:室速发作初始的几个心搏频率较其后的心搏稍慢;冷却现象:通常室速可自行终止,而终止前的2-3个心搏频率常有先减慢后终止的规律。
6 药物源性LQTS和Tdp的处理
   在急性期,首先应立即停止明确或可能诱发Tdp的药物(I,A),无法判断的情况下,尽量停用暂时并不十分必要的药物。这需要详细询问相关用药史,并进行连续的QTc间期监测。其次,无论血镁水平如何,静脉注射硫酸镁(IIa,B)均是终止Tdp的一线药物 ,可将硫酸镁1-2g加入5%葡萄糖液稀释至10ml,5-20min注入,如Tdp仍持续发作,必要时再予同样方法静脉注射硫酸镁2g,之后可采用静脉滴注(2g硫酸镁加入100-250ml液体中),直至Tdp消失。在使用硫酸镁期间,一般不需监测血镁水平。另外,积极纠正低钾(IIb,C)对于高危住院患者尤其重要,尽管支持证据有限,但建议将血钾水平保持至4.5-5.0mmol/L。如明显心动过缓,等待临时起搏时,可短时使用阿托品、异丙肾上腺素等提高心率;总体来说,抗心律失常药物治疗价值有限,可考虑使用利多卡因和美西律;而对于心动过缓已接受起搏的患者,则可使用β受体阻滞剂。除药物治疗外,Tdp如不能自行终止或蜕化为室颤,应立即实施电复律;而对于心动过缓和明显长间歇依赖者可考虑经静脉心房或心室临时起搏,并将起搏频率维持80次/分左右。
   急性期解救之后,对于有危险因素者应避免使用延长QT间期的药物;若必须使用,密切观察心电图演变,若出现QTc延长>450ms或突然不明原因晕厥,需立即停药。而对于严重心动过缓患者可考虑安装永久起搏器;对于不能明确Tdp原因且有心源性猝死风险者,可考虑植入埋藏式心脏自动复律除颤器(ICD)。
7 总结
   药物源性LQTS更多见于住院患者,因此类病人危险因素多,用药复杂。药物引起的LQTS和Tdp虽是致命的,但可防可治。了解可能引起QT间期延长的药物,有助于减少Tdp的发生,而掌握Tdp的特征性心电图表现及预警心电图改变,在治疗上依照指南,及时监测和处理可预防或终止Tdp的发作。
    2013/6/21 10:29:36     访问数:1397
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大家都在说       发表留言

2014/5/21 18:30:55
张永华:很好,学习了。
2013/6/25 14:44:31
李汉东:药物引起的获得性LQTS可导致TdP,必须引起临床医师高度重视!
2013/6/23 9:42:48
袁丕业:在应用药物治疗时注意心电图监测QT间期。
2013/6/21 16:52:19
刘晓鸣:汪主任你的文章很有指导意义,你曾经到革命老区阜平下乡义诊,亲自帮扶老区卫生事业,再次对你表示感谢。
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