房颤与miRNAs

作者:汪芳[1] 
单位:北京医院[1]
   房颤是临床最常见的心律失常,根据国际上几项流行病学研究的结果,估计发达国家房颤目前患病率为1%,而70岁以上的人群发生率高达6% (Murphy NF. Heart 2007)。中国房颤患病率经过标准化后为0.61%,中国目前13亿人口计算,推测中国目前房颤患者数接近800万(胡大一 .中华内科杂志 2004)。因为很多房颤患者没有症状,房颤实际的患病率很可能被低估。房颤的主要危害是因血栓栓塞引起的缺血性脑卒中,此外房颤还可导致心功能恶化及心室颤动.据统计,房颤患者总死亡率和心血管死亡率均明显增高,分别增加2倍和4倍(Jouven X.Eur Heart J1999)。对房颤的认识首先是心脏的病理生理改变开始 (Nattel S. Nature 2002)。房颤时,心房组织结构发生病理改变,即心房结构重构。导致房颤的心房结构重构包括两方面的内容,即心肌细胞的变化和心肌间质的变化。间质纤维化可导致电传导不均一,还可造成心房肌细胞间联接如缝隙连接蛋白分布的改变,也将影响心肌细胞间信号的传导(Venkataraman G, Strickberger SA. J Am Coll Cardiol 2010)。 房颤的电重构(electrical remodling)机制是Wijfells等提出的。他们在发现持续数周的房颤能够引起心房电生理特性的改变,继发性的电生理改变又有利于房颤的维持,形成一种恶性循环状态,即房颤导致房颤 (Atrial fibrillation begets atrial fibrillation) (Wijfells Circulation 2004)。
   对参与房颤发生的相关基因确定首先是从分子遗传学开始的。美国学者Keating实验室在1995-1996发现KCNH2, SCN5A和 KCNQ1 三个基因突变与长QT综合症和心律不齐的发生相关。这些基因编码K+和Na+离子通道。这些发现为研究房颤发生的分子生物学机制打开了一扇窗口(Curran ME,. Cell. 1995; Wang Q, Cell. 1995; Wang Q, Nat Genet. 1996)。 随后美国的两个研究对多个房颤家系进行了分析,将基因位点确定在10q22-q24和6q14-q16,但均未能找到突变的基因(Brugada R. N Engl J Med, 1997;Ellinor PT, Circulation, 2003)。2003年,我国学者陈义汉等通过对山东省一个四代家系的研究,首次将家族性房颤基因定位于11p15.5,并报道了KCNQ1基因错义突变导致钾通道功能增强(Chen Science 2003)。2004年,Oberti等报道了对一个呈常染色体隐性遗传的家族性房颤大家系的研究。该家系的独特之处在于,其房颤在胎儿期即发生,且多与新生儿猝死有关(Oberti Circulation 2004)。他们用基因组连锁分析法将该房颤基因定位于5p13,可能为arAF1基因,并发现房颤与P波增宽存在遗传学联系。血管紧张素系统与心脏重构有关,已经有研究表明血管紧张素原基因的M235T、C6A、G217A多态与房颤相关(Tsai CT 2004 Circulation)。确定的房颤基因主要有心房电活动相关的基因、自主神经功能调节相关基因、心房的发育、结构重构相关基因等。
   MicroRNAs (miRNAs)是一种大小约21—23个碱基的单链小分子RNA,是由具有发夹结构的约70-90个碱基大小的单链RNA前体经过Dicer酶加工后生成。这些非编码小分子RNA(miRNAs)参与调控基因表达。miRNAs参与生命过程中一系列的重要进程,包括早期发育,细胞增殖,细胞凋亡,脂肪代谢和细胞分化(Fazi and Nervi 2008, Cardiovas Res) 。miRNAs也广泛地参与了心血管疾病的发生、发展(Latronico MVG, Cir Res 2007,Latronico MVG et al. Physiol Genomics 34: 239–242, 2008)。比如,在心肌肥大小鼠模型中,van Rooij等通过miRNA基因芯片发现心脏组织的miR-29c, miR-133a, miR-93, miR-181b和 miR-150 表达下调,而miR-21, miR-23a, miR-24, miR-125b, miR-195, miR-199a和miR-214等表达升高(van Rooij E et al., 2006 PNAS)。过表达miR-195的转基因小鼠出现明显的心肌肥大。Rao等(Rao PK,Circ Res2009)发现在心脏特异敲除dgcr8基因(与miRNA生物合成途径的一个关键基因),将导致小鼠扩张性心肌病和心衰。在最近刚发表的一项研究,我国学者荆清和秦永文两个研究组联合报道了在心肌梗塞患者血浆中,miR-1,miR-133a,miR-208a 和miR-499显著升高(Wang GK, Eur Heart J 2010)。所以,miRNA或许可以成为一个诊断心脏疾病的生物标志物。
   理论上来说,任何参与调节心房结构重构、电重构、离子重构和自律性增高相关基因的miRNA表达失调,都可能与房颤的发生和发展相关。但是,目前有关房颤与miRNA关系的研究还较少,并且是近年来才有报道 (Wang et al. 2010)。2007年,我国学者杨宝峰研究组发现无论是在正常还是心肌梗塞的大鼠中,miR-1基因过表达均可加重心率不齐发生。并且,导致它的靶基因内向整流性钾离子通道Kir2.1 (Inward rectifier K+ channel Kir2.1,由KCNJ2基因编码)和间隙连接蛋白43(gap junction channel connexin 43)的蛋白水平降低 (Yang BF, Nat Med 2007)。美国学者Srivastava研究组证实,敲除小鼠miR-1基因可导致心脏传导减缓(Zhao et al., Cell 2007)。2009年,Girmatsion等测定了31例房颤患者心房组织的miR-1表达情况,发现与正常人相比,miR-1表达下调,导致钾离子通道Kir2.1基因的蛋白表达上调(Girmatsion Heart Rhythm, 2009)。这些结果表明,miRNA在调节心脏正常电生理活动中起重要作用。在心肌缺血导致缺血性心率不齐时,miR-1基因表达升高是由1-亚基)(Lu. Circulation 2010)。在狗和小鼠体内过表达miR-328,均产生了房颤。去年,杨宝峰研究组报道,miR-328抑制IcaL内流可能是房颤发生的独立机制。他们发现,在快速心房起搏8周引起房颤的狗心房模型中,miR-328表达上调4倍多,风心病合并房颤的人心房组织中也同样升高。基因敲除内源性miR-328可降低房颤的发生(Lu Y. Circulation 2010)。
   目前MiRNAs与房颤的研究较少,以上研究为我们研究房颤与MiRNAs提供了很多宝贵的线索。但是,由于房颤的发生与发展是多种疾病,多种机制相互作用的结果。不同类型的房颤有着不同的病理机制,由不同的基因调控。因此,根据房颤的病因探索不同的调控基因凸显重要。目前,对房颤患者心脏组织的miRNA转录组研究还没有报道。所以,通过房颤心脏组织miRNA表达谱的变化,并对有显著变化的miRNAs靶基因进行预测和验证,将为进一步揭示房颤发生机制提供理论依据。


    2013/6/20 17:28:32     访问数:1171
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2013/6/26 16:50:56
张永华:很好,学习了。
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