心脏植入电子装置早期感染的研究进展

作者:邹彤[1] 
单位:北京医院[1]
   随着心脏植入电子装置(cardiac implantable electronic device, CIED)的临床应用不断增加及人口老龄化,越来越多的CIED患者需再次及多次更换电子装置。而CIED感染已成为术后最为棘手的并发症,其感染的发生率随植入次数的增加而显著增加。迄今存在的主要问题是缺乏对CIED早期无症状性感染(亚临床期感染)可靠的诊断技术,由此失去早期最佳保守治疗时期。当CIED感染出现症状时处理非常困难,多数需要拔出装置及电极导线,不仅手术本身复杂,且明显增加死亡风险,增加医疗费用及医患纠纷。
   近年来的几项回顾性研究表明,微生物感染逐年增加。CIED感染发生率增加的原因还不十分清楚,可能和老年患者比例增加,CIED植入的指证拓宽(CRT和ICD),CIED植入患者的基础疾病较多和装置升级更换的比例增加等有关。发生起搏系统感染的形式主要有两种:囊袋感染和其他部位感染。以上两种感染方式均可经血行累积到起搏系统,最终累及心腔。对于感染病原体的研究可以追朔到20年前,Baddour等报道了起搏器植入患者被感染表皮葡萄球菌 (Staphylococcus epidermidis)。Chamis等发现起搏器或植入除颤器患者被感染金黄色葡萄球菌(S.aureus)。此后的研究陆续报道了非葡萄球菌的病例。比如,Sohail等对此类感染的189例患者的细菌进行了调查,发现葡萄球菌占71%。此外还有肺炎克雷白杆菌(Klebsiella pneumoniae)、粘质沙雷菌(Serratia marcescens)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)等其他多种细菌。最近,Viola等在确定感染504例患者中,发现了16%没有感染葡萄球菌,而是感染了其他细菌和真菌。
   目前对于CIED感染还没有非常明确的诊断标准。CIED感染的诊断主要依赖于临床表现和实验室检查。临床表现为发热、寒战和乏力等全身症状、起搏器植入部位皮肤或组织的红肿热痛等;实验室检查主要依据是血培养阳性,外加白细胞总数增高和血沉增快等指标。必须指出的是,一部分有全身或局部症状的患者血培养结果为阴性。比如,Sohail等发现即使对于有明确感染征象的(CIED)患者来说,血培养的阳性结果也只有40%左右,不少严重感染的连续血培养结果为阴性。这与目前病原体的检测手段有限、缺乏敏感性和特异性有关。由于CIED感染的问题日益突出,美国心脏学会(AHA)于2010年1月在《Circulation》上公布的CIED感染及处理的最新专家共识,对感染和其并发症的诊断做了一些推荐性的建议[12],包括:a)有临床症状的患者两次血培养结果阳性;b) 疑似起搏系统感染的患者体内移出后进行囊袋组织和电极导线顶端培养和革兰染色;)疑似起搏系统感染的患者,针对起搏系统感染或瓣膜心内膜炎进行经食道超声心动图(TEE)检查等。需要指出的是,这些方法对于早期诊断CIED亚临床感染缺乏敏感性和特异性,对于携带病原体尚未发展到临床感染的高危患者难以及时发现,因而不能作出早期及时的治疗策略。对于有症状,尤其是合并心内膜炎或者栓塞等并发症的患者,无疑已经错过了治疗的最佳时期。因为近来的几个研究发现,有明确症状的CIED感染,特别是革兰氏阳性葡萄球菌的感染,抗生素保守治疗往往是失败的,早期移除起搏系统和电极导线也许是唯一的选择。而手术移除起搏系统和电极导线难度大,并发症多,在普通医疗机构难以推广,无形中增加了CIED感染患者的并发症、死亡率和经济费用。所以,目前亟待解决的问题是对亚临床感染患者进行有效的诊断,早期及时地对进行治疗。
   最近的几个报道试图对于无症状的亚临床感染患者进行研究。Pichlmaier等从没有其他证据的患者感染CIED表面采集生物膜,提取细菌DNA,鉴定细菌的种类 。Kleeman等将起搏器电极线用于培养,发现33%的无症状患者有细菌群落。Chua JD比较了咽拭子培养和组织培养来检测亚临床感染的敏感性,首先尝试超声波震荡技术。最近,Rohacek等将去掉的CIED使用了超声波震荡技术,获得超声震荡液进行培养,发现115例没有临床感染症状的患者,有44例CIED中发现细菌。Klug D分析了亚临床感染病原体检测的重要性和对治疗策略的影响。以上研究相比传统血培养提高了病原体的检出率,但也有明显的局限性,那就是都必须用移除的CIED(包括电极导线)来做实验,这就意味着要提高病原体的检出率就必须进行手术拔出整个起搏器或电极导线才能来达到目的,这在临床上是不现实的。目前要解决的问题是能否运用无创性的方法或更换手术时提取囊袋组织及血液标本来综合判断CIED亚临床感染,从而早期及时地对这些患者进行治疗。
   用PCR扩增细菌特异的16S rRNA基因的技术代替免培养的方法来鉴定一个特定环境所有细菌种类(Hugenholtz P 1998) 已经有十几年的历史。当时的方法是将一个样本的细菌基因组DNA针对16S rRNA基因通用引物PCR扩增,将获得的每一条序列连接在每一个载体上,制成一个样本的细菌16S rRNA DNA文库。由于当时测序成本很高,故通常只能随机测定2-3千个克隆的序列。序列通过比对,鉴定出细菌种类。这种方法每次只能完成一个样本的测序。近几年来,由于DNA测序技术的迅猛发展,结合Barcode技术,使得多个样本的所有扩增序列的高通量测序测序成为可能。Barcode的目的就是为了区分不同样品的PCR产物。比如,去年10月份PNAS杂志在线发表了Koren等的研究工作[21]。这些作者比较了动脉粥样硬化患者和正常人各15例的肠道、口腔和动脉粥样斑的细菌种类。通过454 - Barcoding平台的16S rRNA基因-Barcode PCR引物,扩增这些组织提取的细菌基因组DNA,作者获得了38万条序列。用454测序仪同时对这些序列进行全测序,鉴定出13个门的细菌。虽然这种方法用于临床诊断是不太可能的,但作为研究血液细菌感染的标准是可行。目前,北京医院心脏中心和医科院阜外医院心血管病中心合作,正在应用血液和组织样本,用高通量的DNA全测序的方法来确定血液和组织细菌病原体的种类为标准,比较血清里的感染指标、血和组织培养结果,试图为准确诊断CIED感染及其治疗提供科学依据。同时,用以上我们建立的综合诊断CIED亚临床感染的方案,评估远期CIED更换的细菌亚临床感染的发生率。

    2013/6/20 17:25:34     访问数:698
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