老年高血压患者认知功能与胰岛素抵抗的研究

关键词  高血压;胰岛素抵抗;认知功能;老年人

摘要  目的:探讨老年高血压患者认知功能与胰岛素抵抗(IR)的关系。 方法:对132例老年高血压患者分为两组:合并认知功能损害患者组61例,认知功能正常患者组71例,比较两组间性别、年龄、文化程度、BMI、WHR、TC、TG、CRP、HDL-C、LDL-C、Cr、HOMA-IR、SBP和DBP的差异,并进行Logistic回归分析。 结果:老年高血压合并认知功能损害组较老年高血压认知功能正常组文化程度较低(44.26% vs 67.61%, P<0.01),BMI[(26.8±2.2) kg/m2 vs (22.9±2.3) kg/m2, P<0.01]、WHR[(0.93±0.06) vs (0.81±0.05), P<0.01 ]、TG[ (2.3±0.6) mmol/L vs (1.7±0.5) mmol/L, P<0.01 ]、FPG[ (6.1±1.3) mmol/L vs (5.2±0.9) mmol/L, P<0.01 ]、FINS [ (21.7±12.9) mU/L vs (9.3±3.7) mU/L, P<0.01 ]、HOMA-IR[ (5.9±3.1) vs (2.1±1.3), P<0.01 ]较高,差异有统计学意义,Logistic回归分析显示文化程度(P<0.01)、BMI(P<0.05)、WHR(P<0.05)、HOMA-IR(P<0.01)是认知功能损害的独立影响因素。结论:文化程度、BMI、WHR、HOMA-IR是老年高血压认知功能损害的独立影响因素。IR是老年高血压患者认知功能障碍重要的危险因素。

The relationship between cognitive impairment and insulin resistance in elderly patients with hypertension

Ma Lina, Han Rui, Zhou Wei, Hao Lijie, Liu Jia, Liu Chuan, Zhu Hong, Cao Ruojin, Feng Ming, Qian Yuying, Li Yun.  Department of Geriatric, Xuanwu Hospital, Capital University of Medical Science, Beijing 100053, China

ABSTRACT  Objective:To explore the relationship between cognitive impairment and insulin resistance in elderly patients with hypertension. Method:132 patients were divided into two groups: cognitive impairment group(n=61) and non-cognitive impairment group(n=71), gender, age, cultural level, BMI, WHR, TC, TG, CRP, HDL-C, LDL-C, Cr, FPG, FINS, HOMA-IR, SBP and DBP were compared between the two groups, and logistic regression was analyzed. Results:In cognitive impairment group, cultural level was lower(44.26% vs 67.61%, P<0.01), the level of BMI[(26.8±2.2) kg/m2 vs (22.9±2.3) kg/m2, P<0.01]、WHR[(0.93±0.06) vs (0.81±0.05), P<0.01 ]、TG[ (2.3±0.6) mmol/L vs (1.7±0.5) mmol/L, P<0.01 ]、FPG[ (6.1±1.3) mmol/L vs (5.2±0.9) mmol/L, P<0.01 ]、FINS [ (21.7±12.9) mU/L vs (9.3±3.7) mU/L, P<0.01 ]、HOMA-IR[ (5.9±3.1) vs (2.1±1.3), P<0.01 ] were higher than the control group. In the logistic regression cultural level (P<0.01), BMI(P<0.05), WHR(P<0.05) and HOMA-IR(P<0.01)were independent factors. Conclusions:The cultural level, BMI, WHR and HOMA-IR were independent factors of cognitive.impairment in elderly patients with hypertension. Insulin resistance is an important risk factor for the cognitive impairment in primary elderly hypertensive patients.

KEY WORDS  hypertension; insulin resistance; cognitive impairment; elderly

   随着人口的老龄化,高血压和老年痴呆人群逐年增加,严重影响老年人的健康水平,而越来越多的研究显示胰岛素抵抗(insulin resistanse,IR)在高血压和痴呆的发生发展中发挥促进作用[1],甚至把以脑内胰岛素信号通路障碍、IR为主要特点的散发性痴呆称为3型糖尿病[2-3]。阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)和血管性痴呆(vascular dementia, VD)临床上都首先表现为认知功能损害,IR引起认知功能减退,从而增加发展为AD的风险[4]。本研究通过对老年高血压患者进行简短精神状态量表(mini-mental state scale, MMSE)的测定,并分析其临床资料、生化检验资料及胰岛素抵抗水平,旨在探讨老年高血压患者中认知功能与胰岛素抵抗的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 
   研究对象为2008-8—2011-10期间在我院住院的132例患者,入选标准为:年龄≥60岁的原发性高血压患者,排除继发性高血压、代谢综合征、糖尿病、恶性肿瘤、近期急性感染、严重心肝肾功能不全、脑血管病、严重帕金森氏病、抑郁症或焦虑症、甲状腺功能减退、颅内占位、酒精依赖、脑外伤后认知功能减退、痴呆及不能配合者。其中男92例,女40例,年龄在60-88岁之间,平均(68.03±9.71)岁,所有患者进行MMSE量表的测定,分为高血压合并认知功能损害组(病例组)61例,高血压认知功能正常组(对照组)71例,两组间在性别、年龄、高血压病程、血压水平及合并基础病等方面差异均无统计学意义,具有可比性。所有入选研究的患者均由研究者与其签订知情同意书。

1.2 方法 

1.2.1 一般资料收集
   由经过统一培训的调查员对研究对象进行综合问卷调查,在入院后询问文化程度,分为文盲,小学,中学和大学及以上学历,测量身高、体重、腰围(肋骨下缘与髂前上棘连线中点的经线)、臀围(股骨粗隆水平的经线),并计算体质量指数(body mass index,BMI)、腰臀比(waist-hip ratio, WHR)。BMI=体重(公斤)除以身高(米)平方,WHR=腰围(厘米)除以臀围(厘米)。

1.2.2 血压测量
   所有研究对象非同日进行血压的测量。采用水银柱式血压计测量血压,坐位休息5 min后测量右上臂血压,收缩压、舒张压分别为Karotkoff第一、第五音为记录值。高血压诊断标准:按照《中国高血压防治指南(2005修订版)》,即收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg,或已确诊高血压并接受治疗者。排除继发性高血压。

1.2.3 认知功能检测
   应用简明精神状态量表中国修订本(MMSE-MC)进行评定,包括十一个项目,总分范围为0~30分。根据受教育程度分为4个分界值:文盲≤17分、小学≤20分、中学≤22分、大学及以上≤24分。低于或等于界值认为存在认知功能损害[5-6]

1.2.4 血液学测定
   患者入院后隔夜空腹(至少8~10小时未进任何食物,饮水除外),清晨卧位采空腹静脉血5ml,分离血清后使用美国Beckman公司全自动生化分析仪及配套试剂分别测定总胆固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)、血肌酐(creatinine,Cr)、空腹血糖(fasting blood-glucose,FPG)、空腹胰岛素(fasting plasma insulin,FINS)。

1.2.5 胰岛素抵抗水平的指标
   胰岛素抵抗指数稳态模型评估法(homeostasis model of assessment for insulin resistence index,HOMA-IR)是用于评价个体的胰岛素抵抗水平的指标, HOMA-IR=空腹血糖(mmol/l)×空腹胰岛素(mU/L)/22.5。正常个体的HOMA-IR指数为1。随着胰岛素抵抗水平升高的升高,HOMA-IR指数高于1。

1.3 统计学方法 
   应用SPSS 17.0统计学软件,计量资料用均数±标准差(

)表示,两组间样本均数比较方差齐者采用两独立样本t检验,对非正态分布数据先进行对数转换。多因素分析用Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义,P<0.01为差异有明显统计学意义。

2 结果

2.1 两组间单因素比较 
   两组间性别、年龄、文化程度、BMI、WHR、TC、TG、CRP、HDL-C、LDL-C、Cr、FPG、FINS、HOMA-IR、SBP和DBP比较见表1,老年高血压合并认知功能损害组较老年高血压认知功能正常组文化程度较低(44.26% 比 67.61%),BMI(26.8±2.2 比 22.9±2.3)、WHR(0.93±0.06 比 0.81±0.05)、TG(2.3±0.6 比 1.7±0.5)、FPG(6.1±1.3 比 5.2±0.9)、FINS(21.7±12.9 比 9.3±3.7)、HOMA-IR(5.9±3.1 比 2.1±1.3)较高,差异有统计学意义,而两组之间性别、年龄、TC、CRP、HDL-C、LDL-C、Cr、SBP和DBP的差异无统计学意义。

                表1  两组间单因素分析

组别

性别(男/女)

年龄(岁)

文化程度(大学及以上,%)

BMI (kg/m2)

认知功能正常组

50/21

67.91±8.97

   48(67.61)

22.9±2.3

认知功能损害组

41/20

68.17±9.92

   27(44.26) a

26.8±2.2a

组别

WHR

TC (mmol/L)

TG (mmol/L)

CRP (mmol/L)

认知功能正常组

0.81±0.05

5.09±0.57

1.7±0.5

0.47±0.11

认知功能损害组

0.93±0.06 a

5.17±0.62

2.3±0.6 a

0.48±0.13

组别

HDL-C (mmol/L)

LDL-C(mmol/L)

Cr (mmol/L)

FPG (mmol/L)

认知功能正常组

1.8±0.4

2.7±0.4

38.0±17.7

5.2±0.9

认知功能损害组

1.7±0.3

2.9±0.5

40.7±19.4

6.1±1.3 a

组别

FINS (mU/L)

HOMA-IR

SBP (mmHg)

DBP (mmHg)

认知功能正常组

9.3±3.7

2.1±1.3

138.9±39.7

75.0±22.6

认知功能损害组

21.7±12.9 a

5.9±3.1 a

140.3±42.1

77.2±24.3

注:与认知功能正常组比较,a : P<0.01  b: P<0.05,BMI:体质量指数;WHR:腰臀比;TC:总胆固醇;TG:甘油三酯;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;CRP:C-反应蛋白;Cr:血清肌酐;FPG:空腹血糖;FINS:空腹胰岛素;HOMA-IR:胰岛素抵抗指数稳态模型评估法;SBP:收缩压;DBP:舒张压。

2.2 Logistic回归分析 
   将文化程度、BMI、WHR、总胆固醇、HOMA-IR作为自变量,将是否合并认知功能损害作为因变量,进行Logistic回归分析显示:文化程度、BMI、WHR、HOMA-IR是认知功能损害的独立影响因素。

3 讨论

   IR是指机体对一定量胰岛素的生物学效应低于正常水平的一种现象,表示机体组织的靶细胞对胰岛素敏感性和(或)反应性降低。多数研究认为IR是原发性高血压的发病因素之一,IR和高血压之间通过多种机制相互影响,有报道AGT、NOS3、NPPA、ADRB2、ADD1和SCNN1A等EH基因也是IR的基因标志[7-10]。目前研究发现IR与认知障碍、AD发生有关,IR使不溶性β淀粉样蛋白(Aβ)表达增加,并且通过使糖基化终末产物(advanced glycation end product,AGEs)产生增加,导致与认知障碍有密切关系的信号通路激活[11]。轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI)的发生与IR及抵抗程度相关,IR越严重,MCI发生率越高[12-13]

   本研究结果表明,老年高血压合并认知功能损害组较老年高血压认知功能正常组文化程度较低,BMI、WHR、三酰甘油、空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR较高。高文化程度作为认知功能损害的一个保护性因素已经得到了公认,HOMA-IR与腰围、三酰甘油正相关[14],腰围大者海马体积明显缩小,腰围与AD关系密切[15],提示腹型肥胖、高脂血症促进IR和认知障碍的发生,考虑原因与肥胖患者体内氧化应激水平明显增高,炎症因子分泌显著增多介导炎症反应有关[16]。胰岛素重要作用之一为维持脑的正常功能[17-20],胰岛素受体在海马和大脑皮层的含量丰富,胰岛素发挥作用是通过结合胰岛素受体、激活酪氨酸激酶导致酶自身磷酸化而启动细胞内信号级联反应。胰岛素在中枢通过调控葡萄糖代谢对于胰岛素受体分布密集的神经元有支持和保护作用,影响神经递质的释放和再摄取而改善学习和记忆功能,脑内神经元的糖代谢也受胰岛素信号的约束,因此IR导致认知功能受损。临床有研究发现存在糖代谢异常的脑卒中患者发生认知功能损害的风险明显升高[21]

   IR影响认知功能的机制可能有以下几点:1. 影响Aβ代谢、Tau蛋白过度磷酸化。IR在引起糖、脂肪、蛋白质等多种物质代谢障碍的同时,对Aβ蛋白及tau蛋白磷酸化起促进作用。高胰岛素血症时,胰岛素与Aβ竞争降解,使Aβ降解减少、tau蛋白磷酸化,导致神经元变性而影响认知功能[22-23];2. ApoEε4等位基因:高胰岛素血症增加不带ApoEε4等位基因人群的AD发生风险,ApoE能促进胆固醇代谢,ApoEε4为其等位基因取代ApoE,增多的胆固醇参与Aβ类淀粉样蛋白的形成与沉积,破坏突触的可塑性,促进tau蛋白磷酸化,影响认知功能[24]。3. 胰岛素受体蛋白在与学习和记忆相关的特定脑区表达丰富[25],IR使脑组织有氧代谢、细胞器及细胞周期等功能下调。IR大鼠脑皮质、海马区的PPARγ表达降低,AGE、RAGE、磷酸化NF-κB蛋白表达增加,国内动物实验显示胰岛素抵抗时脑组织AGEs-RAGE通路活性增强,且这种增强可能与PPARγ活性降低有关[26-27]。4. 炎症因子升高。尽管在本研究中未发现两组间CRP的差别存在统计学意义,但国内外已有大量研究证实AD与大脑的炎症相关[28-29] ,而轻度高胰岛素血症可以同时升高血浆和脑脊液中的炎性因子如IL-1a、IL-6和TNF-a。5.产生高皮质醇血症。高胰岛素血症通过丘脑-垂体-肾上腺轴产生高皮质醇血症,抑制颗粒细胞再生及海马电信号、长时程突触增强(LTP)和长程抑制,使认知功能减退。

   总之,IR在老年高血压患者认知功能损害的发生发展中起重要作用。早期关注血糖和胰岛素水平,干预IR,改善胰岛素敏感性可能有助于减少老年高血压认知损害的发生,可以为防止认知功能损害、减少AD发病风险提供依据。因此,临床上对于老年高血压患者,应控制各项代谢异常指标,加强IR的早期识别,预防认知功能的损害。

   参考文献

[1 ]Steen E, Terry BM,Rivera EJ, et al. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimers disease-is this type 3 diabetes? J Alzheimer’s Dis,2005,7:63-80

[2 ]Cukierman-Yaffee T.The relationship between dysglycemia and cognitive dysfunction. Curr Opin lnvestig Drugs,2009,l0:704

[3] Craft S. Insulin resistance and Alzheimers disease pathogenesis:potential mechanisms and implications for treatment.Curt AIzheimer Res,2007,4:147-52.

[4 ]Lester-Coll N,Rivers EJ,Sescia SJ,et al. Intracerebral streptozotocin model of type3 diabetes:relevance to sporadic Alzheimers disease.J Alzheimers Dis,2006,1:13-33.

[5]唐桂华,陈卓铭,李冰肖. 汉语认知功能测评量表的比较. 中国临床康复,2004,8:3882- 3884.

[6]李格,沈渔村,陈昌惠,等. 老年痴呆简易测试方法研究-MMSE在城市老年居民中的测试.中国心理卫生杂志,1988, 2:13.

[7] Guo X, Cheng S, Taylor KD, et al. Hypertension genes are genetic markers for insulin sensitivity and resistance. Hypertension, 2005, 45:799-803

[8] Sarzani R, Salvi F, Dessi-Fulgheri P, et al. Renin-angiotensin system, natriuretic peptides, obesity, metabolic syndrome, and hypertension: an integrated view in humans. J Hypertens, 2008, 26:831-843.

[9 ]Kashyap SR, Detromzo RA. The insulin resistance syndrome: physiological considerations. Diab Vasc Dis Res, 2007,4: 13-19.

[10]Haenni A, Lind L, Reneland R, et al. Blood pressure changes in relation to sodium and calcium status in induced hyperinsulinemia. Blood Press, 2009, 9:116-120.

[11]Singh R,Barden A,Moil T,et a1.Advanced glycation end-products:a review.Diabetologia,2001,44:129-146.

[12 ]Den Heijer T,Vermeer SE,van Dijk EJ,et a1.Type 2 diabetes and atrophy of medial temporal lobe structures on brain MRI. Diabetologia,2003,46:1604.

[13]吕爱红,朱帅科,张晓曼. 胰岛素抵抗对大鼠脑海马区Aβ蛋白表达的影响及认知行为学的改变.中国实用神经疾病杂志,2011, 14:40-41.

[14]卢正红,方小正,陈敏,等. 2型糖尿病患者胰岛素抵抗与认知功能的关系. 中国老年学杂志,2010,30:2412-2414.

[15 ]Jagust W,Harvey D,Mungas D,et al. Central obesity and the aging brain.Arch Neurol,2005, 62:1545-1548.

[16] 姜博仁,陈名道. 氧化应激、肥胖及脂肪细胞.国际内分泌代谢杂志,2007,27:336-8.

[17] Luchsinger JA. Adiposity,hyperinsulinemia,diabetes and Alzheimer's disease An epidemiological perspective.Eur J Pharmacol,2008, 585:119-129.

[18] Salkovic-Petrisic M,Hoyer S. Central insulin resistance as a trigger for sporadic Alzheimer-like pathology:an experimental approach.J Neurol Transm Suppl,2007, 72:217-233.

[19 ]韩亭亭,胡耀敏,刘伟. 胰岛素抵抗和认知功能障碍. 国际内分泌代谢杂志,2011,31:31-34.

[20] Hoyer S.Brain glucose and energy metobolism abnormalities in sporadic Alzheimer disease. Cause and consequence:an update. Exp Gerontol,2000, 35:1363-72.

[21] 刘洪柏,许俭兴,区丽明.胰岛素抵抗与脑卒中关系的研究现状.中国临床康复,2003,7:3864-3866

[22 ]Yaffe K. Metabolic syndrome and cognitive Disorders:is the sum greater than its parts? Alzheimer Dis Assoc Disord, 2007,21:167-171.

[23 ]Yaffe K,Lindquise K,Penninx BW, et al. Inflammatory markers and cognition in well-functioning African-American and white elders. Neurology,2003,61:76-80.

[24]Hoyt BD,Massan PJ,Schatschneider C,et al. Individual growth curve analysis of ApoE epsilon 4-associated cognitive decline in Alzheimer disease. Arch Neurol,2005, 62:454-459.

[25]Zhao WQ,Chen H,Xu H,et al. Brain insulin receptors and spatial memory.Correlated changes in gene expression,tyrosine phosphorylation,and signaling molecules in the hippocampus of water maze trained rats.J Biol Chem, 1999, 274:34893-902

[26 ]Fenandes ML,Saad MJ,Velloso LA.Effects of age on elements of insulin-signaling pathway in cerebral nervous system of rats.Endocrine, 2001,16:227-234.

 [27]刘雪平,郑敏,郝跃伟, 等. 吡格列酮对胰岛素抵抗大鼠认知功能及脑组织AGE.RAGE损伤途径的影响. 山东大学学报(医学版),2008, 46:954-958.

[28 ]Lazaror O,Robinson J,Tang YP,et al.Environmental enrichment reduces AB levels and amyloid deposition in trans genic mice.Cell, 2005,120:701.

 [29] 邬烈铭,朱文芳,裴瑜,等. 老年性痴呆患者认知功能与血清炎性细胞因子浓度的相关研究. 中华临床医师杂志(电子版),2012, 6:135-138


    2013/6/14 13:08:23     访问数:1151
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏