心力衰竭非药物治疗进展

作者:邹彤[1] 
单位:北京医院[1]
   心力衰竭(心衰)是心血管疾病终末常见的综合征。随着人类寿命的延长,慢性心衰患病率日益增长。流行病学资料统计,美国人群中心衰的患病率约为1.5% ~2%,目前美国有心衰患者约450万[1]。而国内流行病学调查显示中国成人心衰的发病率约为0.9%,据此估计,国人心衰总数约为585 万[2]。心衰病死率与临床严重程度相关,就中、重度心衰而言,其5年病死率为30%~50%。20 世纪80年代以来,随着对心衰的发生发展机制的深入研究,心衰的治疗策略有了很大的转变。目前认为神经内分泌系统的慢性启动是引起心肌细胞凋亡、心肌重塑的重要因素。心肌重塑是心衰持续发展的病理生理过程,是决定心衰发病率和死亡率的重要因素。因此治疗心衰的关键是阻断神经内分泌系统,阻断心肌重塑。心肌重塑这一过程可用药物缓解或逆转,一系列大规模临床试验证实血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂能够逆转心肌重塑,目前ACEI、ARB、β 受体阻滞剂已成为治疗心衰的基石[3,4]。诚然,药物治疗发挥了巨大的作用,但有时严格的药物治疗仍难以奏效。近年来一些非药物治疗的有效性给心衰患者带来了转机,非药物治疗方法也已广泛应用于心衰。本文就心血管内科领域对近几年在心衰非药物治疗方面的进展作一汇总。
1 心衰的心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy,CRT)
   近30% 的晚期心衰患者伴有心脏电传导异常, 这些电传导异常反过来又引起心脏机械功能的异常,进而加重心衰。而CRT在传统右心房、右心室双心腔起搏的基础上增加心室起搏,按照一定的房室间期和室间间期顺序发放刺激,从而实现正常的心房、心室电激动传导,以改善心衰患者心脏不协调运动,恢复房室、左右心室和左室室内运动的同步性。无疑,CRT已成为当下心衰非药物治疗的一线选择。一系列大规模临床试验已经证实了CRT 在改善心衰患者症状、降低住院率和死亡率方面的卓越疗效。然而,CRT并不是针对所有心衰都有效。因此,2012 欧洲心脏病学会(ESC)心衰治疗指南[4] 制定了严格的治疗适应证,主要以纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级,左室射血分数(LVEF)、QRS波时限(心电指标)来综合判定。
   (1)心功能为Ⅲ/Ⅳ级,LVEF ≤0.35,预期寿命>1年时,以下情况应考虑选择CRT:当患者为窦律时,QRS 波为左束支传导阻滞(LBBB), 时限≥120 ms(Ⅰ类适应证);窦律时QRS 波时限≥150 ms,不论QRS 形态(Ⅱ a类适应证);当患者为心房颤动时,房室结消融后起搏依赖,QRS 波时限≥120 ms(Ⅱ a 类适应证)。
   (2)心功能为Ⅱ级,LVEF ≤0.30,预期寿命>1 年时,患者为窦律时,以下情况应考虑选择CRT:QRS 波为LBBB,时限≥130 ms( Ⅰ 类适应证); QRS 波时限≥150 ms,不论QRS 形态(Ⅱ a 类适应证)。
   (3)心衰患者有安置起搏器的适应证,当心功能为Ⅲ/Ⅳ级,LVEF ≤0.35,不管QRS 波宽窄与否,均可选择CRT 治疗(Ⅱ a 类适应证)。
与此同时,在遵从现有指南的基础上,如何进一步提高CRT反应率,使更多患者获益是目前关注的重点。这涉及CRT术前病例筛选、CRT术中左心室电极导线植入适当位置以及术后CRT的随访程控3 个方面。应用超声心动图证实心室运动不同步可以预测CRT反应性。PROSPECT研究发现[5],尽管目前尚缺乏公认的超声心动图不同步指标及其阈值,但心室运动失同步仍然是心室重塑改善的强预测因子,心室同步性越差的心衰患者,CRT术后左室舒张末期内径(LVESV)减少越显著。
   CRT作为药物治疗的辅助和替代,是慢性心衰治疗史上的又一里程碑。但目前还有许多问题, 如适应证的范围是否有待扩展、评价手段的指标是否科学、最佳电极位置和参数如何确定等有待研究和深化。
2 心衰的埋藏式心脏复律除颤器(implantable cardioverter-defibrillator,ICD)治疗 
   心衰发生心源性死亡的原因主要是进行性心衰和(或)心源性猝死(sudden cardiac death, SCD),与心律失常相关的SCD占心衰患者死亡的30% ~ 50%,对于轻中度心衰患者,猝死占总死亡的50% 以上。因此,对于慢性心衰的治疗,仅仅降低心功能低下引起的死亡是不全面的,对猝死(特别是伴有心律失常的猝死)的防治尤其重要。一系列多中心临床试验证明, ICD是优于药物的有效治疗方法,可以明显降低SCD发生率,在SCD的一级、二级预防治疗中均起着重要的作用[4]
2.1 ICD 对心衰患者SCD的二级预防治疗  对充血性心衰患者SCD的二级预防主要是针对发生过心脏骤停、室颤或恶性室速存活下来的患者进行的预防治疗。早在1999 年公布的AVID试验[6] 是针对LVEF≤40% 并伴有自发性室颤复苏成功者、持续性室速伴晕厥或持续性室速并严重血流动力学障碍症状的患者进行的二级预防性ICD治疗试验。结果表明ICD治疗与抗心律失常药物比较,可降低死亡率,提高生存率。AVID试验、CASH试验和CIDS试验荟萃分析结果显示,ICD和抗心律失常药比较,总死亡率减少27%,心律失常死亡减少51%。其中对LVEF 低或重度心衰的患者,ICD的效果更好。
2.2 ICD对心衰患者SCD的一级预防治疗  针对心衰患者进行的除颤器相关一级预防治疗的临床试验如MADIT-Ⅱ临床试验和SCD-HeFT 试验都证实[7,8] :与药物治疗相比,ICD死亡率明显下降。上述研究充分肯定了ICD在心衰患者中应用的必要性、疗效和安全性。因此,继2008 年ESC 心衰指南将猝死一级预防的ICD治疗列为Ⅰ类适应证后, 2012年更新后的指南再次强调了ICD 对于猝死一级预防的重要性。符合以下条件的心衰患者,推荐植入ICD 作为一级预防减少SCD:LVEF≤35% ; 最佳药物治疗≥3个月后NYHA分级Ⅱ或Ⅲ级, 预期寿命>1年者,包括:①缺血性心肌病,急性心肌梗死后>40天者;②非缺血性心肌病患者。   MADIT-Ⅱ试验随访8 年结果显示,累计全因死亡率在ICD植入者中为45%,而在未植入ICD 者中则为61%,ICD挽救了患者1.2年的生存时间。该研究显示了ICD治疗保持了长期的生存获益,因此,早在2009 年美国心脏病学学会/美国心脏协会(ACC/AHA)成人心衰诊断和治疗指南就已推荐并强调使用ICD作为SCD的一级预防来降低心衰的总死亡率。
3 心脏左心室辅助装置治疗(left ventricular assist device,LVAD)
   心脏机械辅助装置是一种将血液由静脉系统或心脏引出,直接泵入动脉系统,部分或全部代替心室做功的人工机械装置。1998年至2001年129例患者(61例药物治疗,68例LVAD 治疗)入选REMATCH研究[9],结果显示,与药物治疗相比, LVAD治疗的死亡风险下降48%,药物组与辅助装置组的1 年生存率分别为52%、25%(P = 0.02); 2年生存率分别为23%、8%(P = 0.09),LVAD组的生活质量较药物治疗组明显改善。心脏辅助装置主要用于以下情况:①心功能恢复前的辅助治疗, 即心源性休克、心脏直视手术后不能脱离体外循环或术后发生低心排综合征的患者。②慢性心衰患者移植前的过渡治疗。③终末替代治疗。对于无法接受心脏移植、NYHA心功能为Ⅳ级的严重心衰终末期患者,LVAD作为替代治疗可以明显改善患者的临床症状,提高生存率,效果优于目前的常规药
物治疗。
4 心脏收缩调节治疗(cardiac contractility modulation,CCM)
   CCM又称不应期刺激术,是在心室1次正常除极(QRS波)后的有效不应期内发放具有一定能量的脉冲刺激,该刺激并不起搏心脏,而能提高心肌收缩力,进而治疗心衰。这是近年来研究的器械治疗顽固性心衰的方法。对于QRS波时限正常(<120 ms)的心衰患者,研究表明,可选择于心衰心肌的绝对不应期给予电刺激,以调节或加强心肌收缩。2011年发表的研究结论为CRT疗效不佳的心衰患者CCM治疗能显著改善心衰患者运动耐力和生活质量,在改善心脏收缩功能时,无明显致心律失常作用,不增加全因死亡率和住院率[10]。目前的研究病例数规模较小,有待进一步多中心前瞻性的临床研究。
5 迷走神经刺激治疗(vagus nerve stimulation,VNS)
   一项研究结果显示[11],刺激迷走神经可以有效改善心衰患者心功能和生活质量,为心衰治疗提供了一种新的治疗方法。研究入选32例NYHA分级为Ⅱ~Ⅳ级的患者,入选患者平均LVEF为22.5%。所有患者均应用CardioFItTM迷走神经刺激系统。此装置埋藏在皮下,通过一个心内电极感受患者心率,在R波后70 ms 通过一个C形电极向右颈迷走神经发放心律同步电脉冲,以增强副交感神经的输出活性。研究终点为应用此装置后患者1 年的安全性和有效性。研究发现:患者平均LVEF 显著升高(由22.5% 升至34%),半数患者心功能改善,6分钟步行距离显著增加,生活质量也有显著提高。1年随访中此方法安全,患者易于耐受。此方法无疑为临床治疗心衰提供了一条新思路,但还需更大规模的临床研究来证实。
6 脊髓刺激治疗(spinal cord stimulation, SCS)
   既往的临床实践中,SCS是以脉冲电流刺激脊髓背部,治疗顽固性神经痛、难治性心绞痛和外周血管疾病所致的缺血性疼痛等。SCS治疗心衰可能的途径为:心肌血流量调节,心内神经系统的调节,针对肾上腺素能途径释放神经肽,抑制疼痛信号的传递等。
在缺血性心衰猪的模型中,长期间歇性或持续SCS可改善左室收缩功能。此外,与对照组相比,心衰后的犬经过SCS治疗后,心脏收缩功能明显改善,室性心律失常事件明显减少[12]。Siller等对4例心功能Ⅲ~Ⅳ级的心肌缺血患者使用SCS治疗,随访3个月,患者6 分钟步行距离有所改善, 但LVEF无变化。为进一步探明SCS在治疗心衰方面的疗效,欧洲启动了一项新的多中心随机研究,相信结果的出台将推动SCS对心衰的作用机制与临床疗效的研究,使之成为安全、可靠、有效的方法。
7 基因治疗
   AHA20l0 年公布了一项对晚期心衰患者所做的Ⅱ期临床研究(CUPID研究)[13],研究者采用腺相关病毒包装的人SERCA2a,观察酶替代法治疗晚期心衰的效果。CUPID研究纳入了39例严重但处于稳定期的心衰患者,心功能Ⅲ~Ⅳ, LVEF≤35%,受试者随机分配至3 个腺相关病毒SERCA2a 剂量中的1 个剂量组或安慰剂组对照, 并接受单纯冠状动脉内注射治疗。大剂量组治疗6个月和12个月后,患者的死亡率、心衰加重、心衰相关的住院率、心脏移植和LVAD的需求较安慰剂组显著下降。此外,在腺相关病毒SERCA2a治疗后6个月患者运动能力改善、症状缓解并且生活质量提高。CUPID研究证实了腺相关病毒SERCA2a的安全性和可行性,并显示出患者临床转归、症状及心脏功能状态的获益。这预示着可以继续展开更大样本量的临床研究。充血性心衰的基因治疗尚存在诸多问题。首先,基因治疗的效果并不能长期维持。其次,人体的免疫系统对外来的基因具有较强的排斥性,给重复治疗带来困难。然而, 随着基因表达调控的不断进步,尤其是高特异性的载体和基因表达的不断实现,将为心衰的基因治疗提供良好的前景。
8 心衰的干细胞移植治疗
   在动物实验的基础上,多个医学中心进行了干细胞移植治疗心衰的探索性研究,初步证实了其有效性和安全性。REPAIR-AMI试验[14] 是迄今最大
的多中心随机对照试验,204例急性心肌梗死患者在再灌注治疗3~7天后,接受经冠状动脉自体骨髓单个核细胞或安慰剂(培养液)治疗。4个月后, 治疗组LVEF显著提高。1年后,细胞治疗组的主要心血管事件(死亡率、再发心梗、任何血管重建事件)明显减少。
干细胞治疗慢性心衰也存在一定的问题,包括采用何种干细胞、干细胞的剂量、移植途径、长期疗效、安全性、伦理问题等,尚待多中心、大规模、随机双盲对照的临床试验以明确。
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