ACS抗凝治疗进展

作者:汪芳[1] 
单位:北京医院[1]
   急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定性心绞痛/非ST段抬高的心肌梗死(NSTE-ACS)、ST段抬高的心肌梗死(STEMI)和猝死。它是当前威胁人民健康最常见的心血管疾病之一。2010年流行病学报告显示,我国有2.3亿心血管疾病患者,心血管疾病占2009 年城市居民主要疾病死因41.1%。在所有心血管死亡中,ACS几乎占到了一半。随着冠脉血运重建技术,即经皮冠脉介入术(PCI)和冠状动脉旁路移植术(CABG)的普及,以及ACS急性期和围手术期抗血小板和抗凝药物的联合使用,ACS患者心血管风险显著下降,但各种出血并发症的发生率也明显增加,严重出血同样威胁生命。临床中迫切需要兼顾疗效和安全性的新型抗凝药物和抗凝治疗方案。

1 ACS病理生理机制
   ACS最主要的病理生理原因是易损动脉粥样硬化斑块。易损斑块破裂后,斑块内容物及其下的血管壁组织层与血液直接接触,使血小板黏附和聚集于受损部位,血小板及凝血级联反应被激活,继而导致血小板/纤维蛋白血栓形成,造成冠脉急性闭塞或血流受阻。当血管部分闭塞、血流没有明显受阻时一般表现为不稳定性心绞痛(UA),当血管部分闭塞导致血流明显受限或一些微小血管栓塞时表现为非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI),当血管完全持续性闭塞时表现为ST段抬高的心肌梗死(STEMI)。ACS次要机制是斑块破裂或内膜损伤诱发血管收缩或痉挛以及粥样斑块因脂质浸润而急剧增大。因此抗血小板和抗凝治疗是ACS处理策略中的关键步骤之一。

2 ACS常用抗凝药物
   抗凝药物可以抑制凝血启动和血栓延展。现有的ACS抗凝药物包括普通肝素(UFH)、低分子肝素、磺达肝癸钠及直接凝血酶抑制剂比伐卢定。
2.1低分子肝素
   FRISC研究是第一项评估LMWH是否可治疗ACS的前瞻性随机对照研究。结果显示,LMWH显著降低了急性期死亡或MI发生率(危险降低63%),联合终点(死亡、MI和血运重建)相对危险降低48%。肌钙蛋白T阳性者应用LMWH加阿司匹林治疗获益更大。此外,LMWH安全性好,严重出血发生率与安慰剂组无显著差异。以后的各项研究表明,在NSTE-ACS患者中,低分子肝素至少与UFH同样安全有效。ACUTE II研究、Goodman SG等及Blazing MA等进行的研究表明,在NSTE-ACS患者中联合应用低分子肝素和糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂至少与联合应用UFH和糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂同样安全有效。且低分子肝素临床应用方便、HIT风险减低,而UFH存在生物利用度低、半衰期因剂量而改变、停用后血栓过程会再度激活及使用时需要密切的实验室监测等特点,目前各临床指南对低分子肝素的推荐优先于UFH。
   早期的ASSENT-3 PLUS、ENTIRE-TIMI 23以及TETAMI等研究对比了依诺肝素与UFH在不适合溶栓的STEMI患者中的作用。依诺肝素降低了再发非致死性心肌梗死的发生率,增加了严重出血,没有降低总死亡率。年龄>75岁者严重出血更为常见,推测可能是因为没有按体重及肾功能调整给药剂量。ExTRACT-TIMI 25研究比较了依诺肝素与UFH作为STEMI患者溶栓辅助治疗的疗效。该研究中,在年龄>75岁的患者中取消了初始负荷量静脉依诺肝素,皮下依诺肝素剂量由1mg/kg 每日2次(最大剂量100mg)减为0.75mg/kg 每日2次(最大剂量75mg),并结合患者的肾功能调整剂量。结果表明,30天时依诺肝素组的主要终点(30天死亡及复发性非致死性心肌梗死)发生率是9.9%,而UFH组为12%,两组相比,依诺肝素治疗的相对危险降低了17%(P<0.001)。当两种给药方案均积极时,依诺肝素组的获益在治疗后48小时就已显现(图1)。依诺肝素的这种作用优势可持续至1年时。依诺肝素组30天时严重出血显著增加(2.1%比1.4%,P<0.001),而两组颅内出血无显著差异,临床净获益(30天死亡、非致死性心梗和严重出血)有利于依诺肝素组,相对危险性降低14%~18%(P<0.001)。亚组分析表明,在择期行PCI的患者中,依诺肝素显著降低死亡或复发性非致死性心梗的风险达23%(图2),且可以显著降低卒中的发生率(0.3%比0.9%,P=0.006),不增加严重出血风险。

图1 ExTRACT-TIMI 25研究的主要终点对比

图2 ExTRACT-TIMI 25研究中PCI亚组的主要终点对比
   到目前为止,ACS患者行PCI治疗主要由普通肝素给予支持。SYNERGY研究对计划行早期PCI的高危NSTE-ACS患者随机分为普通肝素组和依诺肝素组,常规应用阿司匹林、氯吡格雷和糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂。研究结果表明,30天主要终点(全因死亡与非致死性心梗),依诺肝素组与普通肝素组相当,而前者大出血发生率仅轻微增加,无统计学差异。
在接受直接PCI的STEMI患者中使用低分子肝素进行抗凝治疗缺乏大规模的循证证据。ATOLL研究是首个在进行直接PCI的STEMI患者中对两种肝素进行头对头比较的国际多中心随机化临床研究,在充分抗血小板药物治疗的基础上,对比了围手术期静脉滴注依诺肝素与UFH的疗效。研究结果显示,依诺肝素的主要终点(30天死亡、心肌梗死并发症、手术失败或非CABG大出血)由33.7%下降到28%(RR为17%),但没有统计学差异(P=0.07)。次要终点(30天死亡、复发性心肌梗死/ACS或紧急血运重建组成)显著下降41%,由11.3%降至6.7%(P=0.02)。两组的大出血发生率没有显著差异(图3)。临床净获益(死亡、心肌梗死并发症或大出血)依诺肝素组优于UFH组(15%比10.2%,P=0.03)。随访至6个月时,依诺肝素组降低死亡率的优势仍存在,死亡率绝对风险降低2.5%。该研究为接受直接PCI的STEMI患者围手术期应用抗凝治疗提供了疗效与安全性证据。


图3 ATOLL研究中两组患者出血发生率比较
2.2比伐卢定
   新型直接凝血酶抑制剂比伐卢定可特异性直接抑制凝血酶活性,对血栓结合的凝血酶也有抑制作用,且该抑制作用是可逆的。它半衰期短,仅有极少量经肾脏排泄,可安全用于肾损害患者。
   HERO-2研究表明,在使用链激酶溶栓的STEMI患者中,比伐卢定组和普通肝素组主要终点(30天死亡率)无显著差异,前者降低了96小时再次梗死发生率。临床净获益(死亡、心梗和非致死性致残性卒中)有利于比伐卢定组。HORIZONS-AMI研究评价了比伐卢定在接受PCI治疗的STEMI患者中的疗效。该研究结果表明,与普通肝素+糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂比较,比伐卢定没有降低主要终点(死亡、再梗、靶血管重建和卒中),但使严重出血风险降低40%(从8.3%降至4.9%,P<0.0001)。
   ISAR-REACT 3 研究是一项多中心、随机、双盲、对照研究,旨在评价PCI前接受600 mg氯吡格雷治疗的肌钙蛋白阴性的患者,术中应用比伐卢定对心脏不良事件的影响是否优于UFH。结果表明,30天时比伐卢定组和UFH组主要终点(死亡、心梗及急诊靶血管血运重建)无统计学差异;严重出血事件的发生率比伐卢定组(3.1%)相对于UFH组(4.6%)显著地降低了33% (P=0.008);比伐卢定组轻微出血事件的发生率也有显著地减少(P=0.0001)。而两组患者输血和血小板减少症的发生率相似。但试验的研究对象中82%为稳定性心绞痛患者。ACUITY研究的对象是拟行早期PCI的NSTEMI患者,结果显示,比伐卢定+临时性糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂组和比伐卢定+糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂组的主要终点(30天死亡、心肌梗死和非计划血运重建)不劣于静脉普通肝素/依诺肝素+糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂组,而在严重出血方面,比伐卢定+临时性糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂发生率较低。
因此,对于ACS患者,比伐卢定是抗凝治疗的又一选择,尤其是在接受PCI的患者。

2.3磺达肝癸钠
   目前已有多个研究对磺达肝癸钠在ACS中的疗效进行评估。OASIS-5研究纳入20078例NSTE-ACS患者,对比评估磺达肝癸钠与依诺肝素的疗效。结果表明,9天时,两组主要终点(死亡、心梗及顽固性心肌缺血)发生率相似,磺达肝癸钠组严重出血发生率显著降低了47%(2.1%比4.0%),但磺达肝癸钠组导管血栓发生率增加。9天时的联合终点有利于磺达肝癸钠。30天和180天时磺达肝癸钠组死亡率显著降低。OASIS-6研究是针对STEMI患者进行的,对磺达肝癸钠与ACS标准治疗(普通肝素或安慰剂) 的比较研究。研究结果表明,与传统治疗(安慰剂或普通肝素)相比,磺达肝癸钠显著减少第30天的死亡和再次心肌梗死率(主要终点)高达14%(P=0.008),这一优势从第9天开始就已经很显著,至第6个月仍然很显著。两组相比,磺达肝癸钠未增加30天时大出血发生率。但在直接PCI组,与传统治疗相比,磺达肝癸钠组导管血栓发生率更高 (P<0.001),血管突然闭塞、新发血管造影血栓、无复流或穿孔也更多。OASIS-5/6研究综合表明,磺达肝癸钠可显著降低ACS患者的死亡率和再梗死率,且不增加出血。但对于直接PCI的患者,由于导管内血栓及冠脉并发症,导致磺达肝癸钠没有获益。针对磺达肝癸钠的这个问题,OASIS-8 FUTURA研究给了新的解决方案。该研究表明,使用磺达肝癸钠抗凝治疗的NSTE-ACS患者,在PCI术中补充普通肝素可降低导管内血栓的风险。

3 指南推荐
   关于ACS的抗凝治疗,各指南近几年都有了更新。2011年ACC/AHA指南建议对于NSTE-ACS,无论是采取保守治疗抑或进行PCI,推荐初始就进行抗凝治疗(IA)。可选的药物是:依诺肝素或者UFH(IA)or磺达肝癸钠(IB),依诺肝素以及磺达肝癸钠都是优选的抗凝药物(IIaB)。2011年ESC指南同样推荐所有NSTE-ACS患者在接受抗血小板的同时给予抗凝治疗(IA)。对于可选的抗凝药物的推荐与ACC/AHA的推荐有所不同:磺达肝癸钠是疗效与安全性最佳的抗凝药物,因此首选该药(IA);当不能获得磺达肝癸钠时推荐依诺肝素(IB);对于保守治疗的患者,推荐维持抗凝治疗直至出院(IA)。除非有抗凝治疗的适应证,侵入性操作后应当停用抗凝治疗(Ⅱa级推荐,C类证据)。
   2012年ESC指南推荐对于所有行急诊PCI的STEMI患者行静脉抗凝治疗(IC)。抗凝药物:比伐卢定优先于普通肝素加一种糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂(IB),依诺肝素(加或不加糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂)可能优先于普通肝素(IIbB),未使用比伐卢定及依诺肝素的患者必须使用普通肝素(IC),不推荐使用磺达肝癸钠(IIIB),不推荐计划PCI前给予溶栓剂(IIIA)。
   2012年ESC指南推荐行溶栓治疗的STEMI患者接受抗凝治疗至少8天或用至PCI术前(IA)。抗凝药物:依诺肝素静脉注射后皮下注射使用(优先于UFH)(IA);UFH按体重给予负荷量后静脉输注(IC);使用链激酶溶栓的患者,磺达肝癸钠首剂静脉注射,24小时后皮下注射(IIaB)。
   2013年ACCF/AHA指南对STEMI患者推荐如下(表1,表2):
表1 行急诊PCI的STEMI患者的抗凝治疗
 
 

表2 行溶栓治疗的STEMI患者的抗凝治疗

    2013/5/31 13:56:55     访问数:1555
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2013/6/5 14:43:34
张永华:很好,学习了。
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