心律失常领域诊疗新进展

作者:苏晞[1] 韩宏伟[1] 
单位:武汉亚洲心脏病医院[1]
   科研、创新和实践是当前心律失常领域日新月异的源泉,本文结合国内外最新文献,就近年来心律失常的药物治疗和非药物治疗进展做一综述。
1 抗心律失常药物新进展
   1989年CAST试验证实,应用I类抗心律失常药物恩卡尼、氟卡尼治疗心肌梗死后患者的室性心律失常,尽管减少了室性早搏,但是增加了死亡率。CAST试验是心律失常药物治疗领域的第一个考虑远期预后的终点试验,对目前心律失常治疗观点有很大影响。长期抗心律失常治疗的理念应明确,对心律失常要进行危险分层,不同的心律失常治疗目标不同,改善预后应作为重要目标。
   心律失常的病因治疗如改善心肌供血、纠正心功能、阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统从而预防心肌重构、或消融改良心律失常发生机制等,比治疗心律失常本身更重要。同时要考虑何种心律失常,是否合并器质性心脏病,是否存在心肌缺血或心功能不全,是否存在诱发因素等。要重视对基础心脏病、基础状态和诱发因素的处理。
   另外,应对心律失常进行危险分层,依据心律失常的危险程度决定是否进行抗心律失常治疗。对于危及生命的心律失常要强调药物的有效性,而不危及生命的心律失常要强调药物的安全性。
   近20年来,在抗心律失常领域成功的新药很少,研究的新药多集中在III类抗心律失常药物如决奈达隆-胺碘酮类似物多通道阻滞剂 。
   决奈达隆是在胺碘酮分级结构上移除含碘部分并加入硫酰基,故对甲状腺功能几乎没有影响。决奈达隆控制心室率的有效性和安全性研究(ERATO)、决奈达隆房颤电击复律后治疗研究(DAFNE),以及决奈达隆治疗房颤或房扑维持窦律研究(EURIDIS、ADONIS)等多项研究均证实了决奈达隆治疗房扑/房颤的有效性。具有里程碑意义的ATHENA试验是对房颤患者抗心律失常以及发病率和死亡率进行分析的双盲研究,结果显示决奈达隆较安慰剂可显著降低无心力衰竭或伴轻度心力衰竭(NYHA分级I-II级)房颤患者全因心血管住院或死亡风险达24%。由于“去碘化”,决奈达隆无甲状腺及肺毒性,是目前唯一能够显著降低房颤/房扑患者发病率和死亡率的、安全的抗心律失常药物,也是21世纪唯一一个上市的抗心律失常药物。但ANDROMEDA研究显示,因其增加死亡率而限制了其在严重左心衰竭(NYHAIII-IV级)患者中的应用,因此需要有更多的临床试验评价决奈达隆的安全性和有效性,尤其是在各种器质性心脏病患者中的应用。对于严重心衰心律失常的患者,胺碘酮仍是首选。
   Budiodarone PASCAI研究通过对已置入双腔起搏器的阵发性房颤患者监测,评价胺碘酮类似物Budiodarone(ATI-2042)的安全性和疗效。随访12周,Budiodarone 200mg 每日2次,可使房颤负荷下降10%,但未达到统计学意义;Budiodarone 400mg 每日2次,可使房颤负荷显著下降45%;Budiodarone 600mg 每日2次,可使房颤负荷显著下降75%;而安慰剂组患者的房颤负荷仅仅下降8%。初步结果显示Budiodarone安全有效,且疗效呈剂量依赖性。
Celivarone 是另一个具有多离子通道和肾上腺受体阻滞作用的胺碘酮非碘化物类似物。最近随机试验显示,600名患者接受Celivarone 和安慰剂治疗,Celivarone疗效与决奈达隆近似,对于房颤有中等程度的有效性,并且较低剂量比更大剂量更加有效。
    心房选择性多通道阻滞剂-Vernakalant 、AVE-180,钠通道阻滞剂-雷诺嗪、腺苷A1受体拮抗剂-包括Tecadenoson 和Selodenoson等是否作为有效地抗心律失常药应用有待于进一步研究。
   抗心律失常治疗的其他新方法仍在不断研发中,未来新抗心律失常药物作用靶点主要集中在以下几个方面:1、特异性的乙酰胆碱调节的K离子抑制剂;2、作用于异常钙电流;3、缝隙连接调节剂;4、Na离子/钙离子交换抑制剂;5、心肌扩张或心肌缺血诱发的ATP敏感性K离子电流抑制剂;6、基因和细胞治疗。
2 抗凝治疗
   华法林是临床上常用的抗凝药物。华法林的抗凝效果已经得到公认,有关的临床试验已经证实华法林在降低房颤相关脑卒中的有效作用。但华法令缺点也十分明显,治疗剂量和中毒剂量十分接近,有较高的出血事件发生率;血药浓度受到药物食物影响较大;使用中需要检测INR值;这些缺点导致依从性下降。近期一些新型口服抗凝剂(NOAC)相继问世,显示良好的应用前景。2012年ESC房颤指南更新对此进行较为详细的介绍和推荐。指南推荐根据CHA2DS2-VASc卒中风险评分与HAS-BLED出血风险评分选择抗凝药物。见下图
   达比加群酯最重要的循证医学证据是RE-LY研究。该研究显示达比加群酯150mg每日2次,抗凝效果优于华法令,而主要出血并发症(包括出血性卒中和颅内出血)无显著性差异。达比加群酯110mg每日2次,抗凝效果不优于华法令,而主要出血并发症(包括出血性卒中和颅内出血)下降20%。
   利伐沙班主要循证医学证据是ROCKET-AF研究,结果发现利伐沙班治疗组卒中和外周栓塞发生率同华法令相似,主要出血并发症、临床主要出血事件和华法令相似,但致命性出血显著性减少。
   阿哌沙班主要循证医学证据是AVERROES试验,是一项随机、双盲研究,入选5599名患者,随访1.1年后,阿哌沙班治疗组卒中或外周栓塞发生率较阿司匹林显著下降55%;主要出血事件和颅内出血并发症,阿哌沙班与华法令无显著性差异。
3 非药物治疗
3.1消融治疗新进展
   射频消融治疗心律失常取得了划时代的进步,治愈了成千上万的心律失常患者。CACAF研究证实了射频消融治疗对于房颤的治疗优于抗心律失常药物治疗。
   20世纪90年代出现的三维电解剖标测系统(CARTO和ENSITE Navx/Array)通过对心脏进行电磁定位或测量阻抗变化,可实时显示导管在心脏的位置,同时记录导管所标测部位的电信号并形成三维解剖和电学分布图形,从此导管消融进入三维时代。三维标测系统使原本在X光下模糊的心脏二维图像转化成立体图,记录导管所能达到部位的电解剖信息,尤其是在感兴趣的区域进行高密度标测计数能提供非常详细的信息,帮助医生回顾标测过程,记录消融过程,将抽象转变为形象。这种技术显著减少了辐射,大幅度提高了复杂性心律失常的消融成功率,许多既往治疗无效的心律失常被涉及,如继发于心肌梗死、致心律失常性右室心肌病、各种心肌病等心律失常,这些心律失常的起源部位可在心外膜心肌,心内膜途径能量无法渗透,而经剑突下心包穿刺的心外膜标测和消融是可行的。
   实验研究显示3-TESLA实时MRI指导下电解剖标测和消融具有可行性。方法:3只实验用猪给予3T介入性MRI,2枚MRI兼容的导管用于实时Mill下的标测和消融。每个标测部位都记录电信号并同步记录导管顶端位置。测量每一双极电信号的幅度和时程。每30个点即连成电解剖图(EAM)。这些点的位置由实时MRI获取然后透照到MR影像相应的3D心腔上。然后进行实时MRI指导下的消融。结果:获得3个右房,1个右室的激动和电压EAM,进行了心房和心室的起搏,并在实时MRI扫描中评估了房室结的电生理特性。结论:电解剖标测和电生理研究可在3T实时MRI的高磁环境中进行。这与消融的基质和消融形成的损伤的可视化方法联合应用将在复杂心律失常的治疗中非常有用。
   可视化指导下的激光球囊在持续性肺静脉隔离中的应用。绝大多数阵发性房颤患者可以达到急性期的肺静脉(PV)电隔离。但是PV隔离的持久性还不令人满意,且PV电的再连接与房颤复发有关。最近,用可视化指导的激光球囊消融导管(BAC)进行的急性期PV电隔离已获成功。方法:3个中心,共56例药物治疗无效的阵发性房颤患者用BAC导管进行消融。房间隔穿刺后,12F鞘管置于靶肺静脉,将BAC置入并在PV口将球囊打开,在内镜指引下,300 arc的激光能量用于环肺静脉消融。术后3个月,所有患者再次手术评估PV电隔离。结果:56个患者用BAC导管消融,200/204(98%)PV电隔离获得急性期成功,3个月时,52名患者随访进行PV重新标测,165/194(85%)的PV呈持续性隔离,31/52(60%)的患者达到所有PV均隔离,7名(13%)患者在PV完全隔离下有临床的房颤复发,提示非PV触发的房颤。结论:阵发性房颤患者应用可视化指导的激光球囊消融,可获得较高的持续性PV电隔离率。
   一种新的频谱区域测量用于识别室性心律失常的基质。缺血性心肌病伴血流动力学不稳定室速(VT)的患者常需要基于基质的消融策略,包括手动识别晚发和碎裂的电位以检出慢传导的疤痕区。运用信号处理手段生成窦律下左室的“频率标测图”,可能有助于VT基质的识别。方法:缺血性心肌病伴可耐受VT的患者入选。构建左室的双极电压图(346±118点),拖带标测识别峡部。随后,双极电信号(EGM)予以快速傅里叶转换(FFT)。一种新的EGM碎裂程度的测算方法,高频(>80Hz)与总频谱功率(0-300Hz)的比率(FFT比率,FFTr),经计算并展示在标测图上。同时计算总左室心内膜面积,疤痕面积,FFTr面积,以及VT峡部到最近的异常FFTr区的距离。结果:在9名男性患者中共诱发出22阵VT,11阵为可耐受性。拖带标测识别出9个峡部。异常FFTr区占(4.36±1.58)%左室表面积和(13.63±6.22)%疤痕面积。VT峡部到最近FFTr区的距离为(1.8±2.9)mm(O~8.6mm)。5个VT峡部包含在异常FFTr区内。结论:FFTr标测可自动识别低电压疤痕区的小面积碎裂/晚EGM,与VT关键峡部高度相关。在标准激动标测和电压标测之外加用FFTr标测,可有助于指导VT的消融。
   持久性消融损伤——一种实时可视导管加能量滴定的消融方法。肺静脉(PV)电隔离是由射频消融导管环绕PV口逐点形成消融损伤而达成,但晚期的电连接恢复影响了其治疗房颤的成功率。直观地看到消融损伤形成可能有助于连贯的、持久的消融损伤的形成。方法:在lO只实验用犬中,一种新型可视化导管(IRISTM)用于研究。用x线影像和NavXTM系统进行导管定位。共18个PV(10个LIPV,8个RIPV)用此新型导管进行电隔离。射频能量根据视觉信息的反馈逐步滴定。4只犬即刻尸检,6只犬术后30天尸检。结果:所有PV经实验用导管均完成急性期电隔离。尸检发现,靶PV周围形成的消融损伤呈连续性,有0.3%(2/677)的“pop”形成,但无组织破裂,并发的损伤仅限于急性期标本的肺实质内(最大1.5mm),术后30天的标本则未见。无肺静脉狭窄、栓塞或其他消融相关的不良事件。急性期和术后30天,PV组织学检查均呈透壁损伤。结论:用直接可视导管进行PV电隔离是安全有效的。基于视觉信息反馈的射频能量滴定法可使组织过热的发生最小化,减少并发损伤,提高消融损伤的连贯性。
3.2心脏再同步化的进展
   CRT经过10多年的发展,已从早期的是否应行CRT,过渡到如今的如何优化CRT,对患者筛选、器械植入以及术后管理的整个手术链进行系统优化,以期提高患者对CRT的反应性。在这其中有诸多热点和难点,等待我们解决。
   尽管有关COMPANION和MADIT-CRT研究的再分析显示,CRT的疗效似乎与左室导线的位置关系不大,但该结论与CRT本身的作用机制、充分的血流动力学和短期预后研究结果相悖。在临床工作中,术者仍尝试各种方法,以使左室导线达到靶静脉,提高心室的同步性。
   常规经静脉途径中,不同研究试图通过不同的影像技术指导最佳的左室导线位置。已有研究试图通过单电子发射计算机断层成像术(SPECT)指导左室导线安放位置,以期改善心脏同步性。文献报道的其他技术如三维超声和心肌磁共振指导下左室导线定位。
   对于经静脉途径失败的患者,经胸植入心外膜电极导线是一种安全、可行的替代性手术方式,且不受解剖位置的影响,有助于提高左室同步性,但是因为有创、阈值等问题,不能作为首选植入方式。左室导线心内膜植入技术可作为一项重要的替代方式,主要通过穿刺房间隔方式。心内膜起搏的优势是不受冠状静脉解剖的限制,将左室导线置入理想的靶位置,同时电激动更为生理,并可能减少导线本身的致心律失常作用,避免膈神经刺激。缺点是存在栓塞、二尖瓣关闭不全和感染等风险。初步研究显示穿房间隔穿刺植入心内膜导线可应用于再同步化治疗,并可能降低CRT无反应的发生率,但仍需大规模、随机化的研究来评价,尚无法推广应用。 
  目前虽仍有争议,多项研究显示右室间隔部起搏较传统右室心尖部起搏有更好的血流动力学效应,减少对心功能的影响,有更好的预后。在CRT中是否有同样结论尚不得而知。
Kiuchi等应用CARTO系统进行标测选择左室起搏后右室间隔最延迟的部位作为右室导线置入点,结果显示右室最延迟部位起搏具有更好的血流动力学效应。但是Haghjoo等的研究则认为,CRT右室心尖部和右室间隔组无显著性差异。更长期的随访结果同样显示不一致的结论。Riedlbauchova等入选99例CRT患者,其中74例中位间隔有最早的心腔内信号(RVS组),25例在心尖部(RVA组),随访12个月结果显示RVS组在左室舒张末期容积(LVEDD)改善更显著,NYHA分级和峰值氧耗改善更显著。另一项研究随访12个月,其中RVS组35例,RVA组82例,2组对CRT的反应性类似(63% VS 66%),左室重构和同步性亦无显著性差异。
左束支传导阻滞(LBBB )是很重要的CRT良好反应的预测因子。Dupont et al 的研究表明:QRS时限120–149ms且呈 LBBB 的患者较QRS时限超过150ms但非 LBBB 的患者临床反应更好。回顾研究显示:房颤合并症状性心衰患者进行CRT治疗,那些心率控制不满意者做房室结消融比只用药物治疗的患者死亡率更低。
4  可植入器械的创新技术
   为了避免冠状窦的解剖局限性,人体非外科经皮剑突下途径植入心外膜起搏电极具有可行性。一种新型的左室电极,包括一个被动固定、立体构型的心外膜电极,和一个13F、双弯、可调控的递送系统,通过非手术、经皮、剑突下穿刺途径植入心外膜。急性期电极各参数测试满意,且具有安全性和稳定性。
   为了避免传统起搏器囊袋、电极的并发症,无电极起搏器的创意引起人们的浓厚兴趣。无电极起搏器为l英寸长、圆柱胶囊状、远端激素涂层起搏电极、近端环形电极;经静脉系统植入动物RV心尖部,随访20周,平均起搏阈值为(0.7±0.3)v@0.2ms,无脱位。
   网络化的多极性左室电极可以避免膈神经刺激。一种新型左室电极,头端分布4个电极带(band),每个带分隔成4个极点,双极起搏可设置程控为“带间”双极或“带内”双极。实验显示该电极可获得低的心内刺激阈值和高的膈神经刺激阈值,可延长电池寿命,减少膈神经刺激。
   针对心脏性猝死(SCD)预防而不需要起搏的患者,或经静脉途径植入电极受限者可以选择皮下除颤器。国外学者研究中入选98名患者,经皮下途径,植入后以65J的shock测试了除颤有效性。平均随访9个月,所有室颤(VF)事件均精确检测到并予以转复,无SCD发生。缺少除颤后的起搏功能使其临床应用存在局限性。
   为避免囊袋并发症可植入血管内除颤器,该系统还预设拔除装置,避免未来可能出现的电极拔除风险。该除颤器由右室单线圈电极和置于上腔静脉和下腔静脉中的钛电极组成。10名缺血性心肌病病人入选,随机分为新除颤器组和传统ICD组。实验发现该新型除颤器与传统除颤器有相同的除颤阈值。

    2013/5/31 10:58:34     访问数:1305
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2013/6/5 12:37:42
张永华:很好,学习了。
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