阿司匹林防治冠心病的若干问题与阿司匹林过敏

作者:陈璘[1] 
单位:中山大学附属第三医院[1]

   1899年, 阿司匹林作为商品化的药物首次进入市场。初始阿司匹林只作为消炎、镇痛和退热药。 20世纪80年代初, 人们发现阿司匹林还具有抗凝血和舒张心血管等作用。阿司匹林创造了人类史上的一个奇迹。
   1.阿司匹林使用存在的若干问题
   阿司匹林是冠心病患者最常使用的抗血小板药物,应用于冠心病一级和二级预防可使心血管事件下降率达33%。联合阿司匹林的治疗能降低不稳定性心绞痛、非ST段抬高或ST段抬高型心肌梗死和接受冠脉支架治疗(PCI)的急性冠脉综合征(ACS)患者的不良心血管事件,改善生存。被国内外众多学术权威团体推荐用于联合治疗ACS和PCI的患者。
   依据ACC/AHA指南,对于药物洗脱支架使用氯吡格雷或其他噻吩吡啶类至少12个月,并终生使用阿司匹林,除非不能耐受。但精确的阿司匹林治疗量一直存在争议,目前常用剂量为75-150mg/日。最近的CURRENT OASIS-7试验证实接受PCI的ACS患者,低剂量的阿司匹林(75-100mg/天)与高剂量(300-325mg/天)相比,安全性或有效性上均无差别。
  1998年Patrono 等提出阿司匹林抵抗(AR)的定义:(1)阿司匹林作为心脑血管病的二级预防,患者未能减少栓塞及其他缺血事件的发生。 (2)服用阿司匹林者体外试验血小板聚集功能未受抑制。(3)出血时间未延长。Hovens等荟萃分析发现, AR发生率为24%。目前克服AR的方法有增加阿司匹林用量、避免使用与阿司匹林抵抗药物、使用其他抗血小板药物等。
   阿司匹林不良反应:(1)出血与消化道溃疡。(2)过敏反应:出现荨麻疹、哮喘、血管神经性水肿及过敏性休克。(3)剂量过大引起听力减退,定向障碍等水杨酸反应。(4)长期超量服用可形成习惯性。质子泵抑制剂(PPI)的合理使用将明显减少阿司匹林导致消化道溃疡和出血的副作用。
   阿司匹林使用存在不规范问题:(1)临床应用范围及人群不足。研究发现急性心肌梗死(AMI)后心血管事件高危患者通常没有服用阿司匹林进行二级预防;中等程度冠心病危险因素的人群只有7%服用阿司匹林。(2)应用剂量偏小(<75mg/d)。阿司匹林在心血管疾病的一级和二级预防中,普遍使用剂量过低。(3)预防心血管病阿司匹林长期使用率不高。
  2.阿司匹林过敏
  
阿司匹林过敏是阿司匹林使用不足重要原因之一。哮喘患者中,阿司匹林引起恶化的呼吸道疾病(AERD)发病率为10-21%;诱发荨麻疹患病率在普通人群为0.07-0.2%;慢性荨麻疹患者(CIU)服用阿司匹林或非甾体抗炎药(NSAIDs)近1/3可出现荨麻疹恶化。
   冠心病患者出现阿司匹林或NSAID过敏是临床大难题。虽然氯吡格雷、替卡格雷和普拉格雷都可作为替代抗血小板药物,但成本效益比和相关的血液系统并发症(如:出血和血栓性血小板减少性紫癜)将事情复杂化。氯吡格雷单药比联合阿司匹林治疗效果差。另外接受冠脉搭桥手术(CAGB)的患者,阿司匹林通常在手术期间可以继续使用,但是氯吡格雷或其他抗血小板药物须在术前停用7天。停用抗血小板药物将导致CABG围手术期主要心血管事件风险增加。
   2.1阿司匹林/NSAID诱发过敏的机制
 
阿司匹林和其他NSAIDs主要抑制COX-1酶,而抑制COX2酶作用弱。COX-1酶在呼吸道粘膜表达,调节前列腺素的生理活动。而COX-2主要受炎症信号因子诱导。抑制COX-1促使AERD患者哮喘样发作,而非COX-2。前列腺素2(PGE2)具抑制脂肪氧合酶作用,而COX-1抑制剂则加速PGE2的损耗。脂肪氧合酶可使白三烯合成增加,后者引起肥大细胞脱粒并伴随组胺和类胰蛋白酶的释放增加,导致支气管收缩和粘液分泌增多,从而出现支气管哮喘。对阿司匹林敏感的患者也可出现基础的5-脂肪氧合酶上调,白三烯的合成增加。阿司匹林过敏诱发荨麻疹机制尚未完全明确,可能涉及花生四烯酸代谢的转移,半胱氨酰白三烯增加,导致直接的血管反应和迟发的肥大细胞脱粒,随之组胺的释放。
   2.2阿司匹林/NSAID过敏的临床分型
  
依过敏反应的特点、潜在的危险因素与其他NSAIDs的交叉反应和产生的机制,将阿司匹林过敏划分为五种类型,详见表格1。 因临床症状和反应机制可能各组之间部分重叠,临床上要将单个患者划分到特定的类型存在一定困难。
          表格1.阿司匹林/NSAID过敏的临床分型

反应类型

症状与体征

机制

NSAID之间的交叉反应

首次接触的症状

Ⅰ型

哮喘,慢性鼻窦炎及鼻息肉

 COX1抑制

   是

   是

Ⅱ型

CIU基础上出现荨麻疹和血管性水肿

 COX1抑制

   是

   是

Ⅲ型

多种NSAIDs诱导的荨麻疹和血管性水肿

 COX1抑制

   是

   是

Ⅳ型

单一NSAIDs诱导的荨麻疹和血管性水肿

 可能IgE介导  

   否

   否

Ⅴ型

过敏性反应

可能IgE介导

   否

   否

   Ⅰ型:NSAID诱导的鼻炎和哮喘。最近将此型归为AERD。患者服用阿司匹林或NSAIDs后,出现明显的鼻炎和哮喘。以大量鼻涕、鼻塞、结膜炎、打喷嚏和哮喘为特征。通常为首次接触后发作,不需要之前的致敏,绝大多数可成功的进行阿司匹林脱敏。
   Ⅱ型:NSAID引起恶化的慢性荨麻疹和血管性水肿。CIU是阿司匹林或NSAID导致恶化荨麻疹的主要危险因素。CIU的特点是病因学不清楚的荨麻疹和(或)血管性水肿,持续至少6周。近1/3的CIU患者口服阿司匹林或NSAIDs后可出现荨麻疹的爆发。机制未明,可能为5-脂肪氧合酶引起白三烯产生增多,血管通透性增加和持续的荨麻疹,较难进行阿司匹林或NASIDs的脱敏。
   Ⅲ型:多种NSAIDs诱发的荨麻疹和血管性水肿。没有CIU既往史,口服阿司匹林或其他多种相关NSAIDs后出现荨麻疹和血管性水肿,是IgE独立机制,可被成功脱敏。
   Ⅳ型:单一NSAID诱发的荨麻疹和血管性水肿。患者在各种暴露下仅对相同的单一药物起反应,通常为再次接触同一种NSAID后出现荨麻疹和血管性水肿。机制未明,可能为单个NSAID扮演半抗原的角色,诱导人体产生针对药物特有的IgE抗体。检测直接对抗药物半抗原的特异性IgE抗体的试验并不容易,也仅在少数例子中被证实。Gollapudi等认为这类患者能够成功的脱敏。
  Ⅴ型:单一NSAID诱发的过敏性反应。机制与Ⅳ型相似,与其他NSAIDs无交叉反应。被认为可成功地脱敏,但因欠缺证据,一般主张用替代阿司匹林的其他抗血小板药物。
   2.4阿司匹林/NSAID过敏的诊断
  
激发试验可明确是否存在阿司匹林过敏。最常用为口服激发试验,是唯一能在美国使用的方法。绝大部分病人,阳性哮喘反应的阿司匹林阈值剂量介于30-150mg。
   2.5阿司匹林过敏的处理
  
阿司匹林过敏的处理,脱敏是一重要但通常被忽略的措施。ACC/AHC/SCAI的PCI指南强调了阿司匹林脱敏的重要性,推荐脱敏是处理阿司匹林过敏的一种选择。
   脱敏是通过小剂量开始并逐渐增加给药剂量使药理学和免疫学反应消除。阿司匹林脱敏可使白三烯生成的减少,其受体下调,刺激肥大细胞后细胞外的组胺和类胰蛋白酶减少。长期和持续接触阿司匹林或NSAIDs导致肥大细胞和嗜碱性细胞表面的抗体饱和。IgE抗体之间的交链作用限制肥大细胞和嗜碱细胞的激活。最终,细胞内过敏反应的中介物逐渐消耗。使再次服用阿司匹林时哮喘发作减少,或其他鼻部的、眼部及皮肤的反应减少。
   当阿司匹林过敏时需注意:(1)明确是否过敏或仅仅是不能耐受(如:胃肠道副作用、皮肤紫癜/瘀斑)。(2)一旦确诊过敏,须区分是皮肤粘膜反应还是AERD。(3)明确过敏反应是COX抑制介导还是IgE介导机制。由于可发生复合反应,要独立分开两种机制可能比较困难。首次接触发生反应并在NSAIDs中存在交叉反应者,提示非IgE介导机制或COX-1抑制介导机制。多次接触同一种NSAIDs后发生反应,并与其他不同NSAIDs无交叉反应者,可能为IgE介导机制。
   CIU患者除外,阿司匹林过敏必须考虑脱敏。通常预防性的阿司匹林剂量(≤100mg/天)低于诱发荨麻疹的阈值剂量(325mg/天),故CIU患者可尝试使用小剂量阿司匹林。
   Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型患者,通常都可成功脱敏。目前没有关于Ⅴ型的脱敏记录,不推荐阿司匹林激发试验。
   2.6阿司匹林脱敏的方案
  
目前无大型前瞻性研究明确冠心病患者进行阿司匹林脱敏的安全性和有效性,现有的资料主要来源于大型系列的各单中心经验,缺乏一种被普遍接受的脱敏方法。
   不同脱敏方案的主要区别在于完成脱敏的时间、开始剂量和目标剂量。最早期的 Scripps Clinic方案,缺点在于完成所需的时间较长,对于需要立即阿司匹林治疗的患者并不实际。近期有更快速的方案报道,能在数小时内完成,可使冠心病患者尽快完成脱敏并接受联合阿司匹林治疗。紧急PCI手术的患者,应立即给予普拉格雷或氯吡格雷或替卡格雷,必要时IIb/IIIa受体拮抗剂。术后病情一旦稳定,就可进行阿司匹林脱敏。步骤见图1。

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  阿司匹林过敏成功脱敏的报道包括:Wong等对9例荨麻疹和血管性水肿患者成功接受了脱敏的报道;Gollapudi等对8例哮喘患者进行成功脱敏的报道;Silberman和Rossini等报道了其他大型系列的成功脱敏,成功脱敏率分别为93.5%和88.5%,并超过1年没有再发作。由于停用阿司匹林一段时间可能再出现过敏,所以脱敏后停用阿司匹林建议不能超过7天。75-325mg/日可保持脱敏状态。

依据报道,目前阿司匹林脱敏方案见表格2。

表格2.阿司匹林脱敏方案

方案

过敏表现

起始剂量(mg)

剂量加倍间隔(min)

目标剂量(mg)

完成时间

Scripps Clinic

AERD

30

180

650

3天

Wong

荨麻疹/血管性水肿

0.1

10-30

81-325

85-135分钟

Rossini

荨麻疹/血管性水肿/哮喘

1

30-120

100

330分钟

Silberman

荨麻疹/血管性水肿/哮喘

1-5

30

75-100

120-210分钟

   Scripps Clinic方案需持续3天,新的方案只需2.5到5小时。起始剂量、剂量增加的间隔时间、最终的剂量各不相同,间隔之间剂量均加倍。
   Scripps Clinic方案是建立在AERD患者的基础上,起始剂量为20.25-40.5mg。在接受下一更高剂量前,需隔3小时确保受试者情况安全。因AERD患者脱敏需要较高的剂量确保安全,所以目标剂量为650mg。
   更新的方案,AERD患者和阿司匹林或NSAID诱导荨麻疹的患者,阿司匹林的起始剂量没有变化。典型的起始剂量为0.1-1mg,逐渐增加剂量时均可选用30分钟作为间隔期,目标剂量是75-100mg。
   依据患者的情况和阿司匹林诱导反应的表现,治疗可在门诊治疗中心、普通心血管病房或ICU进行。Scripps Clinic方案主要针对AERD患者,在治疗流程开始前1-7天哮喘情况应该稳定,患者的第一秒用力呼气容积(FEV1)>60%预测值,并在3小时内需每小时测定,变异率应<10%。白三烯拮抗剂-孟鲁司特10mg/天,必要时应开始或继续使用激素和/或长效β激动剂吸入剂。预先或继续使用孟鲁司特或扎鲁司特能显著减少阿司匹林诱导的支气管痉挛发作,并在发作时减轻痉挛。绝大多数文献报道建议在激发试验之前停用抗组胺类药物。然而,Wong等报道预先给患者抗组胺类药物,必要时加用激素治疗。
   任何继发于阿司匹林的过敏应恰当的使用苯海拉明、激素、雷尼替丁,必要时肾上腺素进行治疗。
  3.小结
  
双联抗血小板治疗将一如既往是PCI术后获得良好预后的基石。即便是出现了新的抗血小板药物(新ADP受体拮抗剂),阿司匹林的地位仍然无可替代。随着介入领域不断延伸到复杂的冠脉病变,包括无保护的冠脉左主干支架术、多支冠脉多支架植入、冠脉慢性完全闭塞的介入治疗,为了减少支架内血栓和主要心血管事件,双联抗血小板治疗是必要的。但联合阿司匹林和ADP受体拮抗剂治疗时,除了考虑阿司匹林使用存在的副作用等问题外,若患者存在阿司匹林过敏则对治疗提出了很大的挑战。阿司匹林脱敏将是一种有效的方法,能够使脱敏成功的冠心病患者得以长期使用阿司匹林,从而为防止主要心血管不良事件提供一种安全又经济有效的方法。


    2013/5/30 15:17:01     访问数:2029
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