血脂异常与代谢综合征

    流行病学研究发现,许多人往往同时存在高血压、中心性肥胖、血脂异常及高血糖,这些人发生心血管疾病的危险性很高。1998年Reaven对此提出了“X综合征”的概念,以后又有学者冠以“胰岛素抵抗综合征”。1999年WHO采用了“代谢综合征(metabolic syndrome)”的名称,定义为:一个个体存在糖尿病或糖耐量减退,并同时具有下列两项以上组合,如高血压、血脂异常、中心型肥胖或微量蛋白尿。近年来,高尿酸血症、高纤维蛋白原血症、纤溶/凝血异常等都被列入代谢综合征范畴。当前认为代谢综合征是多基因和多种环境因素综合作用所致的疾病。在新发表的美国胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南(ATP Ⅲ)对代谢综合征的临床特征和诊断作了规定,符合以下3个或3个以上条件者即为代谢综合征:
  (1)中心型肥胖,男性腰围>102 cm,女性腰围>88 cm;
  (2)甘油三酯(TG)≥1.69mmol/ L(150 mg/ dl);
  (3)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)男性< 1.04mmol/ L(40 mg/ dl),女性<1.30mmol/ L(50 mg/ dl);
  (4)空腹血糖≥6.10mmol/ L(110 mg/ dl);
  (5)血压≥130/85 mm Hg(1mm Hg = 0.133kPa)。
  当前普遍认为,胰岛素抵抗始终贯穿于代谢综合征中,成为其中心环节。ATP Ⅲ中将胰岛素抵抗列为代谢综合征的主要特征之一,并将糖尿病列为冠心病的等危症。

  研究发现代谢综合征与脂代谢紊乱存在非常密切的关系。代谢综合征患者常合并血脂异常,主要表现在:
  (1)载脂蛋白B、TG、IDL 水平升高;
  (2)HDL-C水平降低;
  (3)LDL 颗粒细小致密,LDL-C水平正常或仅轻度升高。
  这些血脂特征可见于2 型糖尿病患者,但在代谢综合征患者中更为常见。

  一、代谢综合征血脂异常的机制

  如前所述代谢综合征的主要特征之一是胰岛素抵抗,胰岛素抵抗与血脂异常的关系可能有多种解释。其中一个重要的机制是胰岛素抵抗使脂肪细胞释放过多的游离脂肪酸进入血液。目前还不清楚这一现象是存在于机体的所有脂肪组织,还是特异性的存在于某些脂肪蓄积部位(如腹部脂肪)。Basu 证实糖尿病患者所有脂肪蓄积部位都可释放过多的游离脂肪酸入血。

  脂肪细胞将游离脂肪酸以TG的形式储存于细胞内。另外,脂肪细胞对葡萄糖的摄取非常重要,这在很大程度上依赖胰岛素的刺激活性。胰岛素可抑制激素敏感的脂肪酶和细胞内的脂溶酶的活性,从而减少脂肪细胞中TG 的分解,当发生胰岛素抵抗时,葡萄糖摄取减少,导致脂肪细胞内TG分解增加,脂肪细胞释放过多的游离脂肪酸进入血液。

  肥胖患者内脏脂肪的大量积聚被认为是导致代谢综合征患者血脂异常的主要原因。代谢综合征患者的内脏脂肪细胞对糖皮质激素和儿茶酚氨等激素的作用更加敏感,这种激素使脂肪细胞将大量的游离脂肪酸释放入门静脉系统,作为肝细胞生成极低密度脂蛋白(VLDL)中TG的底物。血浆中VLDL被脂蛋白脂酶水解而形成中密度脂蛋白和大而悬浮的低密度脂蛋白(LDL),后者再被肝脏的脂肪酶水解,而形成小而密LDL。体外研究表明,小而密LDL 有促动脉粥样硬化的特征,包括受体介导的清除率降低,对氧化作用的易感性增加。前瞻性研究显示,这种小而密LDL对高冠心病的发生危险有预测意义。

  循环中VLDL-C水平增高几乎总是伴有HDL-C的降低,这主要与胆固醇酯转移蛋白介导的这两种脂蛋白之间胆固醇酯和TG的交换有关。循环中VLDL-C水平增高也会导致LDL 由大颗粒向小颗粒的转变,小而密LDL颗粒的产生主要决定于胆固醇酯转移蛋白的活性和肝脏脂肪酶对富含TG的LDL的水解。然而,另有证据显示TG和HDL-C之间的关系可能与胆固醇酯转移蛋白的活性无关。临床医生观察到,很多糖尿病患者血浆HDL-C降低,而TG水平正常。这可能是由于胰岛素抵抗降低了三磷酸腺苷结合转运体-1(ABC-1)的功能,ABC-1对于维持血中HDL-C水平至关重要,高密度脂蛋白颗粒的组装需要将游离胆固醇运出细胞外并与初始的高密度脂蛋白颗粒结合,ABC-1参与了这一过程。在无ABC-1存在的情况下,游离的载脂蛋白A-1无法与细胞内脂质结合,并很快被从血浆中清除,导致血中HDL-C降低。

  导致脂肪细胞胰岛素抵抗的确切机理还不明确,但可能与其他许多复杂的代谢紊乱(如高血压和动脉粥样硬化)一样与多种遗传因素相关。尽管在小鼠动物模型中已发现一些候选基因和相关因素,但他们在人类胰岛素抵抗综合征中的意义有待于进一步研究。例如,几年前发现在肥胖的胰岛素抵抗的动物模型中,脂肪细胞肿瘤坏死因子-α的表达增加,给小鼠应用肿瘤坏死因子-α可以产生胰岛素抵抗。这提示胰岛素抵抗可能是一种炎症反应。尽管有实验表明,某些炎症因子可以导致胰岛素抵抗状态,但并未证实这是人类胰岛素抵抗综合征的主要发病机制。

  不管胰岛素抵抗的分子机制如何,一旦发生胰岛素抵抗,脂肪细胞便不能正常积聚脂肪酸,循环中游离脂肪酸水平就会增高,肝脏中TG生成增加,从而导致运输内源性TG的脂蛋白VLDL生成增加。这与胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢减少有关,这都将通过反馈机制导致高胰岛素血症。

  代谢综合征患者血清中的某些成分具有促动脉粥样硬化的特征,可以导致内皮功能异常。而内皮功能异常被认为是动脉粥样硬化的起始因素。主要表现在两个方面:
  (1)循环中过多的游离脂肪酸可以破坏一氧化氮合酶的活性,而内皮依赖性的血管扩张是通过该酶起作用的;
  (2)代谢综合征患者的血脂异常、高血压、高凝状态、炎症反应等均可破坏血管内皮细胞,而促进动脉粥样硬化和大血管疾病的发生。
  在代谢综合征的患者,由于以上促动脉粥样硬化因素的合并存在导致了代谢综合征患者心血管病的高发病率和死亡率。

  二、流行病学研究

  以ATP Ⅲ代谢综合征的诊断标准对参加第三次健康和营养调查(NHANES Ⅲ)的8,814例20岁以上的美国人进行了代谢综合征患病率的大型流行病学调查,结果发现年龄未校正和校正的代谢综合征患病率分别为21.8%和23.7%。在60岁以上人群中上升至43.5%。以2000年的美国人口计算,约4,700 万美国人患有代谢综合征。据估计随着美国肥胖人群(体重指数>30)的增加(自1991年来增加了61%),该疾病的患病率也有增加的趋势。与糖耐量正常的人群相比,代谢综合征患者的冠状动脉疾病和中风的发病率增加3倍。德国40~75岁成年人中15%患代谢综合征。随着我国人民生活水平的提高,代谢综合征呈上升趋势。根据上海市华阳社区60岁以上老年人代谢综合征流行病学调查,社区60岁以上老年人糖尿病、糖耐量减退(impaired glucose tolerance)、空腹血糖减损(impaired fasting glucose)、高血压病、血脂紊乱、超重/肥胖及代谢综合征患病率分别为19.02%、16.83%、62.08%、89.73%、44.26%、20.87%,调查同时发现,60岁以上老年人中32.8%患一种代谢异常(高血糖或高血压,或血脂异常);36.2%患两种代谢异常(高血糖+高血压,高血糖+血脂异常,高血压+血脂异常);20.9%患代谢综合征(高血糖+ 高血压+ 血脂异常)。

  几项大型流行病学研究显示,代谢综合征的各种成分之间并非相互独立的而是彼此相关的,它们均与高胰岛素血症、空腹高胰岛素水平间存在一定的关系。虽然胰岛素浓度与冠心病不呈线性关系,但在校正其他危险因素后,高胰岛素血症仍然与冠心病相关。胰岛素抵抗可能是心血管疾病和冠心病发生的一个重要的危险因素。代谢综合征的最直接后果是心血管疾病的患病率和病死率大大增加。

  三、代谢综合征血脂异常的治疗

  代谢综合征可使心血管疾病的发病率增加,并能增加心血管疾病的死亡危险。ATP Ⅲ指出,治疗代谢综合征对预防心血管疾病是非常重要的。根据ATP Ⅲ标准,开始的治疗措施就是治疗性生活方式的改变。治疗方案必须针对代谢综合征的多种病理过程通过多种药物联用,Cranford 建议应达到的治疗目标是:
  (1)血压<125/75 mm Hg;
  (2)LDL-C<2.60mmol/L(100 mg/ dl);
  (3)TG <1.69mmol/ L(150 mg/dl);
  (4)HDL-C>1.04mmol/ L(40 mg/ dl,男性),HDL-C>1.30mmol/ L(50 mg/ dl,女性)。
  常用的药物有他汀类药物、贝特类药物、烟酸、过氧化体增殖物激活型受体(PPAR)激动剂、thiazolidinediones等。

  有研究表明,代谢综合征患者通过改变生活方式就可使2 型糖尿病发生风险降低58%。这包括饮食控制、适量运动,保持理想体重。流行病学研究发现,高脂肪餐饮食与糖尿病患者血清中LDL-C水平密切相关,而且饱和脂肪酸的摄入与血清总胆固醇的水平亦呈正相关。美国糖尿病协会建议此类患者尤其是肥胖患者应该接受医学营养疗法和运动疗法。食物中饱和脂肪酸比例应降低,并建议饮食中用不饱和脂肪酸来代替饱和脂肪酸。美国心脏病学会认为有冠心病的糖尿病患者通过MNT最多能降低LDL-C达0.39~0.65mmol/ L(15~25mg/dl)。如果有冠心病高危因素的糖尿病患者血LDL-C水平超出正常范围较多就应采取联合治疗。当TG达到10mmol/ L时应严格限制脂肪摄入。

  应用他汀类药物治疗:既往4个大型临床试验(CARE、4S、LIPID 和HPS)已证实了糖尿病患者应用他汀类药物治疗的益处。糖尿病患者应用普伐他汀或辛伐他汀治疗后,心血管事件发生率显著降低,该疗效被认为与他汀类药物导致LDL-C降低和其多种抗动脉粥样硬化作用有关,这种作用包括抗炎作用,例如使重要的炎症指标——高敏感性C 反应蛋白(hs-CRP)水平降低。尽管他汀类药物的多效性的意义和对糖尿病患者的临床益处尚待进一步研究,但目前治疗代谢综合征的推荐方案包括饮食调节、运动和他汀类药物治疗。

  贝特类药物治疗:贝特类药物(PPAR-α激动剂)如吉非罗齐、非诺贝特等可以逆转与代谢综合征密切相关的血脂异常,如增加HDL-C和降低TG等。VA-HIT试验提示应用吉非罗齐治疗可使冠心病死亡率、非致死性心肌梗死或中风的发生率降低24%。并且该药物在其中的627例糖尿病患者与1,904例非糖尿病患者中取得了相同的疗效,心血管事件的发生率降低24%。并发现在1,449 例具有≥3个代谢综合征特征因素(糖尿病、葡萄糖耐受或高空腹胰岛素水平、高血压、肥胖、高TG或低HDL-C)的患者中,应用吉非罗齐治疗可使总的心血管事件的相对风险降低35%。DAIS临床试验中,非诺贝特治疗使2型糖尿病患者TC降低10% ,LDL-C降低7% ,HDL-C升高6% ,TG下降30%。该药物使血浆中细小、致密的LDL 重新分布,而形成分子量大、不易导致动脉粥样硬化的LDL分子。

  烟酸:烟酸也可增加HDL-C和降低TG。此外,烟酸还可轻微的降低LDL-C水平并改善血浆脂蛋白(a)水平。但在糖尿病和胰岛素抵抗综合征患者中,不支持使用烟酸治疗,因为它可导致胰岛素抵抗并使血糖不易控制,这种作用机制尚不明确。如果调整降糖药物剂量,烟酸治疗对糖尿病患者是有益的,但烟酸治疗对胰岛素抵抗患者要慎用。

  PPAR激动剂:PPAR是一组调节基因表达的核受体,在脂质代谢中有重要意义。他们可被一些天然配基激活,包括游离脂肪酸及其代谢产物和某些药物。它们主要通过增加脂肪酸的氧化,而导致TG合成减少和VLDL分泌降低。PPAR-α可使载脂蛋白A-I基因表达上调导致HDL-C水平增高,PPAR-γ可增加脂肪细胞合成,提高胰岛素的敏感性。这类药物如rosiglitazone 和pioglitazone 可降低血糖,增加胰岛素敏感性,降低脂肪酸水平。

  Thiazolidinediones该类药物有两种(pioglitazone,rosiglitazone)被用作胰岛素致敏剂, 这类药物可激活PPAR-γ,从而促进脂肪组织和骨骼肌对葡萄糖的摄取。这类药也可减少葡萄糖的产生。这类药物通过改善胰岛素利用而不增加胰岛素分泌而有效的治疗高胰岛素血症,降低空腹和餐后血糖。Thiazolidinediones 对与代谢综合征密切相关的血脂异常也有作用:降低TG和自由脂肪酸,增加HDL-C水平,虽不能降低LDL-C水平,但可使大颗粒的、浮力高的LDL分子增加,细小、致密的LDL分子颗粒减少。Thiazolidinediones的其他的抗动脉粥样硬化作用包括:降低纤溶酶原激活物抑制剂-1和纤维蛋白原的水平,降低血压,还可以减少微蛋白尿,改善内皮功能,增加一氧化氮产生等。正在进行的临床试验还将验证这类药物直接降低心血管事件发生风险的作用。

  总之,胰岛素抵抗是导致血脂代谢异常促进动脉粥样硬化形成,发生冠心病的重要因素,积极控制代谢综合征及其血脂异常对心血管疾病的防治具有重要的意义。


    2005/8/3 13:24:08     访问数:1616
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大家都在说       发表留言

2008/5/24 16:53:40
盛立新:对临床有指导意义.
2007/10/20 14:33:45
李汉东:代谢综合症是一组由多基因遗传营养和环境所致的疾病,发病也不是胰岛素抵抗一种机制,它集中了心脑血管疾病的主要危险因素,因此努力改变患者的不良生活方式,达标治疗高血压、高血脂、高血糖和高体重就是医生患者和整个社会的共同责任!
2005/9/1 23:40:55
shl:GOOD ARTICAL
2005/9/1 14:27:12
刘键:需要提高对代谢综合症的认识,提高冠心病的防治水平。
2005/9/1 14:27:03
chenhezhong:very good
2005/8/26 13:59:13
刘键:好文章。
2005/8/25 12:47:40
余正堂:值得一读
2005/8/16 17:13:00
冯国清:2型糖年病与血脂代谢异常的关系是很密切的,肥胖与脂代谢的关系亦已较明确。当前重要的是如何防治肥胖的问题,不仅从药物上被动的治疗,更应该从预防的角度积极主动的进行宣传
和教育,这一工程要从儿童开始。

2005/8/14 22:34:35
林绍彬:值得好好看一看。
2005/8/14 14:42:07
王旺:good-good-good
2005/8/13 13:10:15
李宾:不错!
有帮助

2005/8/13 13:02:30
高方余:保留!
2005/8/12 23:48:54
肖之杰:都是为防治冠心病而努力
2005/8/10 23:49:35
农业政:1.今年4月25日国际上已统一将代谢综合征的定义作了重新界定;2.两者的关系很复杂。
2005/8/7 10:01:39
laoyi:很好!
2005/8/6 21:56:32
邓囡:有必要学习!
2005/8/6 10:05:57
WANGLISUN:very good
2005/8/6 1:01:22
邵晓坤:可以一看.
2005/8/4 22:48:50
罗智:good!
2005/8/4 22:09:23
xjl:可以一看
2005/8/4 9:20:32
wei lailin:没有新的内容
2005/8/3 21:29:23
贾永军:有更新的
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