CABG术后早期的阿司匹林抵抗

   冠状动脉旁路移植术(CABG)作为冠心病的主要治疗手段之一。术后早期血栓形成造成的桥血管(尤其是大隐静脉桥)的闭塞,严重影响手术效果及预后。血小板在血栓形成中扮演着重要角色,术后及时、有效的抗血小板治疗对于减少SVG急性血栓性闭塞、维持CABG术后桥血管的通畅性有着重要作用。

   阿司匹林是世界上研究最多、使用最广泛、也是最便宜的抗血小板聚集药, 其通过不可逆抑制血小板内的环氧化酶-1(COX-1)(催化花生四烯酸向血栓素A2转化的关键限速酶)的活性,使血栓素A2(TXA2)的合成减少,达到阻断血小板聚积而发挥抗血栓作用。我国2006年发表专家共识推荐冠状动脉旁路移植术后24 h开始口服阿司匹林100 mg/d(75~150 mg/d),长期应用。

   近年有研究表明CABG术后早期普遍存在血小板对阿司匹林反应性下降即获得性阿司匹林抵抗(AR)的现象。AR的概念用于描述阿司匹林治疗反映下降的现象,其表现为阿司匹林在体内与体外均不能有效抑制血小板的聚集功能,从而导致抗血小板治疗的失败,因而,近年来受到广泛关注。研究发现AR普遍存在,根据评价方法及标准的不同,其在心血管疾病患者中的发生率为5~45%,Hovens 等在回顾总结了34篇论文及8 篇摘要后发现AR的比例平均为24 %(95 %置信区间20 %~28 %)。与永久性AR不同,术后获得性AR是发生在术后早期一过性现象,但其发生率更高,后果也更严重。有报道指出获得性AR的发生比率可达60%以上。Golaiski等在对24 例CABG术后患者的研究发现,术后第10 天有11例呈现阿司匹林反应低下,4例阿司匹林无反应,而1 个月后只有1 例阿司匹林弱反应,而无阿司匹林无反应,在另一项研究中,术后第5 天、10 天和6 个月后应用血栓素测定的AR 发生率分别为93 %、86 %和0 %。作者应用血栓弹力图(TEG)评价术后AR现象的实验的初步结果显示服用常规剂量(100mg/d)阿司匹林治疗下,15患者在术后第一天有12例患者(80.0%)发生AR(INHAA<50%),第5天、14天分别有5例(33.0%)、2(13.3%)例患者发生AR,与国外研究结果类似。

   AR现象的发生机制较复杂,包括服药依从性差、生物利用度降低、基因多态性、高血糖、氧化应激、内皮功能、药物相互作用如布洛芬等其他非固醇类抗炎药物的竞争性抑制等多方面原因。CABG术后的获得性AR主要可能以下因素有关:

(1)血小板更新加快,数量增多。阿司匹林在体内代谢迅速,在血液中的的半衰期仅有15分钟,血药浓度很快下降,新生成的血小板的COX-1可能并没有被抑制。而且,围手术期失血等原因可导致术后早期新生血小板大量增加,使在24小时的给药间隙里循环血中没有被抑制的血小板的比例增加。此外,由于新生血小板的环氧化酶活性较高,使得同等剂量的阿司匹林不足以抑制TXA2的合成,也加剧了AR的发生。

(2)内膜损伤及内皮细胞功能损害。在正常生理状态下,血管内皮细胞可以分泌前列腺素,腺苷,NO,PGI2等抗凝血和抗血栓的物质,且TXA2/PGI2处于相对平衡状态,成为维持血液通畅的重要因素之一。取材过程的牵拉、缺血及空气暴露等原因可以造成静脉移植物内皮损伤及内皮细胞功能损害,内皮损伤暴露出的胶原纤维等内皮下成分可以激活血小板并进一步导致血小板聚集及血栓形成,减弱了阿司匹林的抗血小板作用;静脉移植物内皮细胞功能损害导致PGI2等抗凝血和抗血栓的分子合成、分泌减少,使血液中TXA2相对增多,促进AR发生。

(3)炎症反应和氧化应激。环氧化酶-2(COX-2)作为COX-1的异构体形式,半衰期短于COX-1,存在于血小板、血管内皮细胞及单核细胞中。正常情况下血小板和内皮细胞、单核细胞等细胞几乎不表达COX-2,但在炎症等因子作用下,单核-巨噬细胞、血管内皮细胞等有核细胞的COX-2表达能力上调10~20倍[19],由于阿司匹林对COX-2的抑制程度仅为COX-1的1/170,所以CCABG的体外循环引起的炎症反应及OPCAB手术继发的系统炎症反应导致COX-2替代途径加强,也是获得性AR的一个原因。氧化应激过程中由自由基诱导的脂质过氧化反应生成的F-异前列烷是类前列腺素复合物,可以诱导血管收缩和增加血小板的聚集,其合成不依赖环氧化酶,因此,不依赖于环氧化酶的异前列烷的合成的增加可以降低阿司匹林的疗效。

(4)生物利用度下降:手术麻醉、炎症反应及胃肠道水肿等均可导致术后胃肠功能减低,使阿司匹林的吸收、利用受到抑制,引起阿司匹林剂量相对不足,是术后早期AR的一个重要原因。

(5)术后高血糖对阿司匹林的抑制:研究发现高血糖易引发AR,CABG术后在创伤、手术、感染等应激下,机体神经内分泌、脏器功能和代谢发生一系列改变,胰岛素反向调节激素如胰高血糖素、生长激素和儿茶酚胺等分泌增多,而胰岛素分泌减少,使蛋白和脂肪分解增强,肝脏糖异生增加,同时,在手术应激状态下包括肿瘤坏死因子α (TNF-α)、白细胞介素1(IL-1)、IL-6等炎症介质分泌增加,导致胰岛素抵抗的发生[24],上述原因导致的术后早期高血糖效应也成为影响阿司匹林抗血小板效果的一个因素。

(6)药物相互作用:术后常应用的布洛芬等非甾体抗炎药物可一过性依附血小板COX-1,影响阿司匹林对血栓素形成的抑制作用[25],从而抑制阿司匹林的抗血小板作用。

(7)精神紧张、应激等能增加肾上腺素、去甲肾上腺素的释放,这些物质可以导致血小板激活,也会影响早期阿司匹林治疗效果。

   获得性AR的发生,被认为是术后早期静脉桥血管发生血栓性闭塞的重要原因之一。减少其发生对于提高桥血管通畅率有积极意义,AR的防治有赖于准确的诊断和及时的用药方案的调整。但目前检测手段及用药方案的调整方式各中心无统一标准。目前血小板功能的检测和AR的诊断主要包括以下几种方法。

(1)血小板聚集试验包括光比浊法和电阻抗法。目前认为,光比浊法是测定血小板聚集功能的“金标准”,其能客观反映血小板对各种诱导剂的反应性,同时也是抗血小板药治疗及AR最常用的实验室监测指标之一。但该方法需对血样进行处理,过程复杂,多种因素均可影响血小板聚集结果,故重复性差,难以标准化。电阻抗法的原理是当小板发生聚集时,可使测定全血环境中电极的阻抗增加,通过测定电阻抗的变化来计算血小板聚集的程度,该法的优点是使用全血,避免了分析前影响因素,但电极处理困难,且与事件相关性较差。

(2)血小板功能分析仪(PFA-100)的检测原理是血液经毛细管和微孔时血小板在诱导剂作用下发生黏附、聚集,并在微孔中形成稳定的血小板团块继而堵塞微孔来模拟体内血栓形成的过程,血小板的功能影响了堵塞微孔时间(CT),根据CT值来判断血小板功能及抗血小板治疗效果。PFA-100对标本要求较严格,受取血时间、患者的活动状态及血型等的影响较大,且不同研究确立的CT临界值各不相同,故对AR的诊断意义显得较为模糊。

(3)流式细胞检测能定量分析血小板表面活化标志物,较客观地反映血小板活化和(或)抑制的程度,其中血小板膜糖蛋白(GP)和CD62p(P-选择素)是最常用的血小板表面活化标志物。Macchi等报道,分别用PFA-100及流式细胞术检测AR发生率,发现两者间具良好相关性。因此,流式细胞术可作为AR的诊断工具之一,但由于其操作复杂,价格昂贵,且检测时间较长,在临床上应用受限。

(4)血栓弹力图(TEG)是目前认为最有希望的一种可以在临床广泛应用的血小板功能检测方法。它采用电磁原理,将标本在凝血过程中的物理信号转变为电信号,通过计算机处理生成反应凝血功能的血栓弹力图,其参数中血栓最大幅度(Ma值)为描记图上的最大振幅,反映血栓形成的绝对强度,主要受血小板功能的影响。该法操作简单、快捷、结果稳定、重复性好,能真实反映血小板受药物的影响,在CABG术后的抗血小板治疗效果监测中值得研究和推广。

   目前,针对AR的处理方案主要包括增加阿司匹林剂量、增加给药频次、改用药物剂型及联合应用其他药物等。

(1)阿司匹林剂量调整。有研究表明阿司匹林的抗血小板作用具有剂量依赖效应,增加阿司匹林剂量有助于改善其抗血小板作用。在CABG术后早期存在血小板更新加快、数量增多、胃肠功能差导致的阿司匹林吸收减少等阿司匹林剂量相对不足的情况下,调整剂量可能对获得性AR有积极的改善作用,但仍需进一步的研究以证实。

(2)给药频次的调整。针对CABG术后早期血小板更新加快引起的给药间隙新生血小板比例增加造成阿司匹林效果减弱,每天重复给药可能有助于减少AR的发生,但Goldman报道每天给药2次或3次与1次相比,效果并不理想。

(3)给药途径的调整。目前阿司匹林剂型多为肠溶制剂,术后早期肠道功能差,阿司匹林吸收延迟或不足,因此静脉给药可能是一种改善术后AR的选择,但目前并无相关的临床试验报道。

(4)联合应用其它抗血小板药物。1)噻氯匹定:临床试验显示噻氯匹定能显著提高CABG 术后静脉桥通畅率,但因其有较高的不良反应而未能在临床应用; 2)氯吡格雷:Ibrahim等的研究结果显示,两种药联合使用的移植血管通畅率有高于单用其中一种药的趋势,但未达到统计学意义,且由于作用机制不同,加用氯吡格雷对补偿AR 是否有益、且是否能改善临床预后尚未确定。3)其它药物:如双嘧达莫、吲哚布芬、磺吡酮和维生素K拮抗剂等,皆因副作用较大、效果不明确或临床证据不足而不建议用于CABG术后的抗血小板治疗。

   CABG 术后AR有其特殊的发生机制和特点,探讨术后AR的诊断方法及标准的规范化,以及制定相应的药物治疗方案,对改良CABG术后的抗血小板治疗方案,减少AR的发生,改善抗血小板治疗效果,减少术后早期因桥血管发生血栓性闭塞等造成的不良后果,具有重要意义。期待未来针对此问题更多设计严谨的临床和基础研究更好的诠释这个问题。


    2013/5/21 9:12:52     访问数:1141
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