体外心脏震波治疗研究进展

作者:何青[1] 
单位:北京医院[1]

   冠心病作为威胁人类健康的主要疾病之一,随着治疗药物及技术的进展,冠心病患者的生存率已明显提高,但同时也有更多患者步入疾病晚期,出现顽固性心绞痛或缺血性心肌病。这部分患者药物治疗效果通常并不理想,并且已没有机会接受介入治疗(PCI)或外科手术(CABG),生活质量严重下降。体外心脏震波治疗(cardiac shock wave therapy,CSWT)系统,通过促进治疗靶区域新生血管生成及侧支循环的建立,增加心肌血流灌注,从而达到治疗心绞痛和改善心肌功能的目的。2003年的欧洲心脏病年会上首次报告了CSWT的有效性及安全性。随后欧洲、日本及中国等多个研究中心分别进行了CSWT相关的动物实验及临床试验,对CSWT改善心肌缺血及心脏功能的机制进行了探讨,结果提示CSWT通过刺激缺血心肌局部细胞因子释放,增加局部的血流灌注,改善临床心绞痛症状和心功能状态,不失为严重冠心病尤其是缺血性心脏病晚期的一项补充治疗方法。

   1 、CSWT应用范围及安全性

   CSWT通过实时超声心动图精确定位心脏缺血节段,完成能量的聚焦过程,再依靠心电图的R波门控技术进行触发,在心肌电活动的绝对不应期内,向设定的治疗靶区域释放脉冲式声能量。其能量为体外碎石震波治疗的1/10,目前各个临床试验中多选择能量等级0.09 mJ/mm2,200点击数/点,9-18点/区域;常规疗程3个月,每月第1周作为治疗周,每个治疗周内隔日接受CSWT治疗共3次。

   欧洲及日本的试验中,入选者均为有顽固性心绞痛的稳定型严重冠心病患者;国内的一项研究则扩大适用人群,纳入了不能接受PCI或CABG的不稳定心绞痛及无症状缺血病例,包括了急性心肌梗死(AMI)后1个月、PCI术后2周的患者;另外的两项研究中将CSWT用于缺血性心力衰竭的治疗,而上述各项试验结果显示接受CSWT治疗的患者均有获益,罕见治疗相关不良反应。

   2 、CSWT对于缺血心肌的治疗

   改善心肌缺血状况是CSWT的主要治疗目的。多项随机单盲或双盲临床试验发现CSWT能明显改善顽固性心绞痛患者的临床症状,评价指标包括加拿大心血管学会心绞痛(CCS)分级、纽约心功能(NYHA)分级、西雅图心绞痛量表(SAQ)、欧洲生活质量问卷及硝酸酯类用量等,但目前尚缺乏大样本、长期随访的统计资料。最近发表的一项对照研究中纳入了86例有主观症状的晚期严重冠心病患者,主要表现为反复心绞痛发作、胸闷气短等,其中43例接受CSWT治疗,治疗组与对照组在年龄、高血压、糖尿病或CABG/PCI手术史的构成比上不存在统计学差异,随访6个月发现,治疗组患者主观症状改善(CCS及NYHA分级),活动耐量提高,但缺乏缺血改善的客观定量评价指标。德国埃森大学临床医学院和意大利圣心天主教大学罗马医学院联合进行的临床研究中,分别有23例德国患者及19例意大利患者人选,接受标准CSWT治疗后2~3 h,第3、6个月进行随访,心肌核素检查显示治疗6个月后患者心肌灌注增加。国内昆明医学院第一附院的研究分别入选了25例及55例患者,接受标准及短周期的CSWT治疗,随访1年中发现在治疗的第3个月起,无论采用何种治疗方法,治疗组静息或负荷心肌核素显像结果均较对照组及治疗前有明显改善。2010年日本一项双盲、安慰剂对照研究中,纳入了8例已接受CABG或PCI术及强化药物治疗,但仍有顽固性心绞痛、不宜再次行CABG或PCI治疗的患者,采取标准CSWT及安慰剂交叉治疗的试验方法,选用6 min步行试验、最大运动耐受量、峰耗氧量等客观量化指标进行评价,CSWT治疗组上述指标均有改善,但安慰剂组未获益。2012年瑞士一项随机、单盲、安慰剂对照研究人选了21例患者,采用心肺运动试验(cadiopulmonary exercise text,CPX)作为客观评价指标,治疗组(11例)接受标准CSWT治疗,治疗结束时患者最大运动耐受量、缺血阈值(氧耗量)等CPX指标较治疗前改善;而安慰剂组治疗前后CPX结果无差别,但该试验中安慰剂组基础CPX平均值绝对值优于治疗组。

   3、 CSWT对于功能状态的改善

临床上我们常常可以看到由于严重的冠状动脉病变引起心肌缺血进而影响心功能,使生活质量明显下降。CSWT通过改善心脏的缺血,而改善心脏功能,并提高生活质量。

   3.1 对于心肌功能的研究

在慢性缺血的动物实验中,观察到接受CSWT治疗区域的室壁增厚比率改善。在AMI猪模型中,比较梗死区、梗死边缘带及正常心肌接受CSWT治疗后的效果差别,结果仅于梗死边缘带观察到室壁增厚比率以及区域心肌血流的改善,由此推测CSWI'可能具有恢复冬眠心肌功能的作用。临床试验中多采用静息态及多巴酚丁胺负荷超声心动图评价靶区域心肌收缩功能,研究发现接受标准CSWT治疗的患者,在治疗结束时即可观察到治疗区域的心肌运动幅度增加,而心肌功能的改善持续至随访结束(6~12个月),国内改良的短周期CSWT治疗亦可观察到类似的效果。在国内的试验中还引入了收缩期峰值变应率(peak systolic strain rate,PSSR)作为心肌功能的客观观察指标。组织多普勒变应率是反应组织变形能力的治疗,PSSR评价心肌缺血的敏感度86%,特异度可达90%。无论接受标准或短周期CSWT治疗的患者,在治疗第6个月始可观察到多巴胺负荷PSSR较治疗前及对照组改善,并且在第12个月这种差异更具有确定性。

   3.2对心脏整体功能的影响

   早在动物试验中就观察到标准CSWT治疗能改善左心室舒张末容积、内径及射血分数。而心室重构是导致心功能降低原因之一,临床观察到ACS患者即使实现冠状动脉再通后,也不能完全地终止心室重构的过程,主要原因之一是存在缺血再灌注损伤。Ito等试验中治疗组在缺血再灌注损伤发生3 h后接受标准CSWT,第4周结束时治疗组左心室容积参数较对照组显著改善,左心室射血分数升高,并且观察到治疗区域eNOS活性及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达增加。最近一项慢性缺血的模型研究中,在接受CSWT治疗后180 d才观察到左心室功能改善,但发现治疗区域内血管密度增加,而纤维化面积、CD40阳性细胞、凋亡细胞核以及基质金属蛋白酶9(MMP-9)等炎症因子、氧化应激因子的mRNA表达减少。因此认为CSWT具有对抗缺血或再灌注损伤介导的心室重构作用,并且随着随访时间延长,其改善心脏功能疗效的显著性增加。但对于心肌梗死的模型,这项获益仅见于早期治疗组(心肌梗死后3 d),晚期治疗组与安慰剂对照组及治疗前并无差别。2011年国内类似动物实验重复验证了心肌梗死发生后早期接受CSWT治疗的获益。而2012年国内研究急性心肌梗死超过3个月、仍有顽固性心绞痛及显著活动受限者,1年的随访发现CSWT治疗组的左室射血分数仍有所改善。其他针对顽固性心绞痛的临床观察、安慰剂对照及随机双盲试验中,接受CSWT的患者心功能分级(NYHA)降低,而6 min步行试验、CPX均有提高,超声心动评价左心室容积参数改善、射血分数增加。俄罗斯一项研究中将CSWT应用于左心室射血分数<40%,并且不能接受PCI或CABG的缺血性心脏病患者,共纳入24例,随访6个月,在治疗结束时(3个月)观察到心功能分级、6 min步行试验改善,第6个月时左心室射血分数较治疗前升高。国内针对缺血性心力衰竭的安慰剂对照研究中,人选了50例左心室射血分数<50%患者,其中25例接受标准CSWT治疗,随访至少4个月以上,结果显示治疗组临床症状及心功能明显改善,超声心动测量左心室舒张末内径及容积减小,左心室射血分数增加;而对照组治疗前后并无显著差异。而在一项双盲、安慰剂对照研究中,研究者还通过MRI测量了治疗前后患者左心室射血分数及左心室舒张末容积,发现接受CSWT后患者左心室射血分数增加,但左心室舒张末容积及血清B型脑利钠肽变化的差异无统计学意义。但该研究仅人选了8例患者,样本量过小。

   4 、CSWT方法作用机制探讨和临床展望

   目前临床及临床前期研究提示CSWT是一种有效的严重冠心病的补充治疗方法,但临床证据还十分有限,尤其是作用机制并不完全清楚。一般认为CSWT临床治疗效果与震波产生的空穴效应、增加局部NO合成及促进血管生长因子合成与表达有关。

   震波刺激可以上调人脐静脉内皮细胞VEGF及其受体Flt-1(又称为vascular endothelim growth factor receptor-1)基因片段转录活性。针对慢性缺血的动物模型研究发现,低能震波能够上调基质细胞衍生因子1(stromal cell-derived factor 1,SDF-1)mRNA转录活性及VEGF阳性的内皮细胞数量,显著增加了内皮前体细胞的归巢过程,而接受震波治疗的靶区域VEGF表达显著增加。在Nurzynska等的体外对照实验研究中,分别从正常人和缺血性心脏病患者心肌活检中获取心肌细胞,测定震波刺激前后VEGF-2等标记物的水平,发现震波治疗在不影响细胞凋亡率的基础上,促进原始内皮细胞的增殖及分化。在心肌缺血动物模型研究中,对于缺血局部心肌的VEGF及eNOS进行了mRNA和(或)蛋白水平测定,发现接受CSWT后,缺血区域的VEGF mRNA转录上调,VEGF及eNOS表达增加。因此推测震波可能通过促进NO合成及血管生成因子表达,改善了缺血局部的血流灌注。而Fu等研究发现,CSWT还可以促进多种细胞及炎症因子表达,并认为其改善左心室功能及抗心室重构作用与此有关。

   2012年卫生部北京医院开展了CSWT对严重冠心病患者治疗效果的研究,采用自身对照方式,对治疗前后CCS分级、NYHA分级、SAQ、6 min步行试验、负荷核素心肌显像(MPI)或负荷超声心动图等多项指标进行比较。目前已完成3例患者CSWT治疗后的3个月随访,其心绞痛症状、6 min步行试验及核素MPI评价缺血节段均有明显改善,且未发现治疗相关不良反应。初步的结果显示CSWT具有一定的临床疗效,我们将继续密切观察后续患者的疗效。希望为严重冠心病患者,尤其是疗效不佳的顽固性心绞痛、老年、终末期患者探索一条新的治疗途径。

   总而言之,CSWT处于起步阶段,缺乏临床大规模随机对照实验等循证医学资料。现有的研究提示CSWT作为二线治疗方案,用于稳定性心绞痛的晚期冠心病患者,具有较好的疗效。它有别于内科药物治疗、PCI及CABG术,从一个新的角度改善心肌缺血,是一种有希望的新的治疗方法。但同时一系列新的课体摆在我们面前,例如对于不适于PCI或CABG治疗的晚期冠心病患者,采用传统药物治疗或CSWT治疗或联合治疗,其疗效有无差异?CSWT可否进一步改善心功能?CSWT在AMI领域的应用尚停留在动物实验阶段,可否能应用于ACS患者、应用的时机以及治疗的时间窗等等,都有待于进一步的探索。


    2013/5/14 16:32:47     访问数:1343
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