体外心脏震波治疗基础研究进展

作者:何青[1] 
单位:北京医院[1]

   冠心病的发病主要和各种因素导致的冠状动脉狭窄或闭塞引起的心肌缺血相关。心肌缺血导致的细胞凋亡是心肌细胞丧失的重要途径,随着病情的进展可引起不同程度的心功能障碍和血流动力学改变。包括心肌收缩力减弱、顺应性减低、心肌收缩不协调、左心室舒张末期压力增高、心排血量下降、血压下降、心律增快或心律失常,心脏扩大,可导致心力衰竭及心源性休克。体外心脏震波(Cardiac Shock Wave Therapy,CSWT)是目前国际上新近发展起来的前沿科技,它开创了一种全新的冠心病治疗理念,它采用物理学的方法,对缺血的心肌局部进行低能量的声波刺激,以求改善局部的缺血状态。CSWT具有无创、无痛、便捷、高效和安全的优点,它促进血管再生,治疗缺血的心肌。多项临床结果已显示CSWT可改善晚期冠心病患者的临床症状和心肌灌注。2010年7月份,CSWT被日本卫生、劳动、福利部批准作为一种治疗顽固性心绞痛的新技术。CSWT作为一种新的治疗手段近年先后在10多个国家得到应用。

   目前在各项临床观察的同时,欧洲、日本及中国等多个研究中心分别进行了CSWT相关的动物实验及临床试验,对CSWT改善心肌缺血及心脏功能的机制进行了探讨。最初日本学者发现CSWT可通过上调血管内皮生长因子(VEGF)、增加细胞一氧化氮合成酶(eNOS)的活性等途径使缺血区域的毛细血管生成增加,改善该区域心肌灌注。但关于CSWT的具体作用机制,仍未完全揭示,目前一般认为CSWT临床治疗效果与震波产生的空穴剪切效应增加局部NO合成及促进VEGF合成与表达等有关。

   一、目前可能的作用机制如下所述:

   1、CSWT对血管新生的影响

   VEGF的表达与血管新生过程密切相关。新生血管一般通过三种方式生长:(1)、在切应力作用下微血管原位膨大;(2)、原先存在的微血管延长和扩张;(3)、VEGF作用下毛细血管芽生式(sprouting)生长,最后导致新的成熟的毛细血管网形成。研究提示CSWT治疗体外导入心肌的低能震波物理能量在心肌组织细胞内可产生机械剪切力和空穴效应,促进了VEGF及其受体、成纤维生长因子(FGF)和胰岛素样生长因子(IGF)等的表达,在这些细胞因子的作用下,可能导致心肌血管通透性加大、内皮细胞迁移增殖形成新的薄壁血管。与此同时,缺血局部某些蛋白酶,如基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及纤溶酶原激活物的活化导致内皮基底膜结构改变。此外,整合素表达增加使细胞外基质构成发生变化,这两者都促进了内皮细胞的迁移。随着新生内皮细胞的成熟血小板源性生长因(PDGF)、转移生长因子β(TGF-β)等参与其中,这些新生血管与外膜细胞就构成了有功能的成熟血管。

   日本学者Shimokawa等于2004年首先应用体外培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)研究CSWT对VEGF的表达作用,发现CSWT能显著上调VEGF的mRNA及其受体(Flt-1)的表达。德国埃森大学心血管中心Gutersohn等研究也表明低能量的震波可以上调体外培养的HUVEC的VEGF表达。而Nisida等的研究证实0.09mJ/mm2的能量(约为体外碎石震波治疗的1/10)对VEGF的诱导效果最好。CSWT治疗不仅增加局部毛细血管的再生,还可以改善心脏功能,早在动物试验中就观察到CSWT治疗能改善左心室舒张末容积、内径及射血分数。Ito等试验中治疗组在缺血再灌注损伤发生3 h后接受标准CSWT,第4周结束时治疗组左心室容积参数较对照组显著改善,左心室射血分数升高,并且观察到治疗区域eNOS活性及VEGF表达增加。最近一项慢性缺血的模型研究中,在接受CSWT治疗后180 d才观察到左心室功能改善,但发现治疗区域内血管密度增加,而纤维化面积、CD40阳性细胞、凋亡细胞核以及基质金属蛋白酶9(MMP9)等炎症因子、氧化应激因子的mRNA表达减少。因此认为CSWT具有对抗缺血或再灌注损伤介导的心室重构作用,并且随着随访时间延长,其改善心脏功能疗效的显著性增加。但对于心肌梗死的模型,这项获益仅见于早期治疗组(心肌梗死后3 d),晚期治疗组与安慰剂对照组及治疗前并无差别。另一些学者如Nisida、Shimokawa、Uwatoku等也相继在动物模型上证实了CSWT可以改善心肌缺血区域的面积。体内实验进一步证明了①CSWT能使活体内慢性缺血心肌的心功能及局部心肌血流量恢复正常而无任何不良反应;②增加缺血心肌的毛细血管密度;③上调内源性的VEGF及其受体的表达。

   2、CSWT可促进NO合成

   NO是炎性反应的早期参与者,并在调节血管舒缩功能及促进血管再生、侧支循环建立等方面具有重要的作用。Gotte等在简单的体外实验条件下,成功地应用较高能量的震波(0.89mJ/mm2,1000点击数)介导溶液中的左旋精氨酸与H2O2,通过非酶催化的方式迅速生成NO,并且证明NO生成量与震波的能量水平及点击数有关。体内的NO合酶(nitric oxide synthase,NOS)至少有3种异构体,包括神经元型NOS(neuronal NOS,nNOS)、内皮型NOS(endothelial NOS,eNOS)以及诱导型NOS(inducible NOS,iNOS)。eNOS主要见于血管内皮细胞,参与调节局部血管舒缩及新生血管形成,而iNOS是由炎性反应介导的中间产物。体外震波可以上调eNOS活性,同时抑制iNOS合成,迅速增加治疗区局部N0浓度。Ciampay和Mariotto等研究发现,低能量震波(0.003-0.11mJ/mm2,500~1000点击数)也同样可以显著上调nNOS及eNOS的mRNA转录因子活性,增加细胞内nNOS及eNOS表达,抑制iNOS相关的mRNA转录,阻断炎性反应。

   3、其它机制

   除了前述的CSWT可增加局部NO合成及促进VEGF合成与表达等机制的研究,另有多种可能的机制参与其中。针对慢性缺血的动物模型研究发现,低能震波能够上调基质细胞衍生因子1(stromal cell-derived factor 1,SDF-1)的mRNA转录活性及VEGF阳性的内皮细胞数量,显著增加了内皮前体细胞的归巢过程,而接受震波治疗的靶区域VEGF表达显著增加。在Nurzynska等的体外对照实验研究中,分别从正常人和缺血性心脏病患者心肌活检中获取心肌细胞,测定震波刺激前后VEGF-2等标记物的水平,发现震波治疗在不影响细胞凋亡率的基础上,促进原始内皮细胞的增殖及分化。而Fu等研究发现,CSWT还可以促进多种细胞及炎症因子表达,并认为其改善左心室功能及抗心室重构作用与此有关。国内蔡等实验通过分离外周血获取单个核细胞经体外培养后观察内皮祖细胞,结果显示与CSWT治疗前比较,震波治疗后内皮祖细胞克隆形成单位数量、VEGF水平均显著升高,VEGF水平与内皮祖细胞形成单位数量呈正相关,且随着VEGF的升高,集落数有增加的趋势,提示CSWT能提高内皮祖细胞的生长活性,使内皮祖细胞的粘附、趋化、增殖能力增强,并能通过分泌更多的促血管生长因子促进血管新生,改善局部微环境。

   二、研究的局限性及展望

   基础研究发现,细胞凋亡在冠心病的病理生理过程中起着重要的作用,有证据表明,心肌缺血、缺氧、缺血再灌注损伤、氧化应激、DNA损伤等因素均可引起心肌及内皮细胞凋亡,而新的研究发现,可刺激细胞凋亡的多种因素均可以诱导细胞产生自噬,如 Decker 发现 Langendorff 灌流的兔子心脏在缺血 40 min 后自噬上调,猪慢性缺血实验中也观察到细胞自噬的增强。心肌缺血时,心肌细胞自噬增强对心肌具有保护作用。如 Yan 等发现在猪慢性缺血实验中,自噬作用的增强能使细胞凋亡率下降,而发生凋亡的细胞中自噬受到抑制,说明慢性心肌缺血过程中细胞自噬具有心肌保护作用。

   尽管国内外有数个实验证实CSWT可通过上调VEGF、增加eNOS的活性等途径使缺血区域的新生血管生成增加,改善该区域心肌灌注,但目前对于CSWT改善心肌缺血的机制仍不十分清楚。国内外已有一些研究,但资料有限。细胞凋亡与自噬在缺血性疾病中起着重要的作用,CSWT治疗是否能够抑制细胞的凋亡及促进细胞增殖及其对自噬的影响,目前少有报道。因此未来的研究仍需从分子、细胞、组织以及动物水平等多层次明确CSWT对细胞凋亡、血管增生的影响,揭示CSWT改善心肌缺血的调控机制,为开创冠心病的新疗法提供依据。


    2013/5/14 16:00:14     访问数:1297
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大家都在说       发表留言

2013/5/22 9:32:11
李汉东:CSWT治疗冠心病心肌缺血无创、便捷、安全、高效,为治疗缺血性心脏病开辟一条新路,值得深入研究。
2013/5/22 7:56:13
陈志君:啥连接呀?标题为心散点图。
2013/5/21 19:09:07
袁丕业:拜读,增加新知识。
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