冠状动脉慢血流现象

   冠状动脉慢血流现象(coronary slow flow phenomenon, CSFP)指除外溶栓治疗后、冠状动脉成形术后、冠状动脉挛、冠状动脉扩张、心肌病、瓣膜病等因素,且冠状脉造影中没有发现冠状动脉存在明显病变,却发生血流灌注延迟的现象。冠状动脉慢血流现象由Tambe等[1]1972年首次提出,此后,随着冠状动脉造影的普及,这种现象逐渐被心脏介入医生所熟悉。统计显示,接受冠状动脉造影的病人中约1%有CSFP[2]。也有报道[3],对怀疑心血管疾病的病人进行冠状动脉造影,CSFP的发生率为7%。本文就CSFP的危险因素、发病机理、临床特点、诊治和预后综述如下。
1.病因
   目前,CSFP的发病原因尚不明确。有研究认为,吸烟和高同型半胱氨酸(Hcy)与CSFP的发生有关。Celebi等[4]对临床表现为典型心绞痛,或运动实验、负荷心肌灌注显像提示有心肌缺血而造影显示冠状动脉正常的77例(其中48例表现为慢血流现象)病人进行统计分析,结果显示,吸烟者平均TIMI血流帧数计数(TFC)、及LAD、LCX、RCA的TFC均高于未吸烟者(分别是P<0.001, P<0.001, P=0.004, P=0.033)。Erbay等[5] 的研究也得出同样结果。吸烟导致冠状动脉慢血流现象的机制可能与冠状动脉微血管功能异常、冠状动脉痉挛等有关。研究表明,吸烟使血浆胞外超氧化物歧化酶(EC-SOD)水平降低,因此产生过多的超氧阴离子使NO失活,引发冠状动脉痉挛[6,7]。
   细胞学和动物实验研究表明,同型半胱氨酸(Hcy)会使内皮功能损伤、释放NO减少。Tanriverdi等[8]研究发现,与正常对照组比较,CSFP组血浆Hcy显著增高(P=0.0001),而肱动脉血流介导性舒张功能(flowmediated vasodilation, FMD)显著降低(P=0.0001);并且CSFP组血清还原型谷胱甘肽(GSH)降低,而血清超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)活性显著增强,表明血浆Hcy水平升高、内皮细胞功能受损与CSFP的发生密切相关,自由基在Hcy对内皮损伤的机制中可能发挥重要作用。Enli 等[9]研究也发现,CSFP病人的SOD和MDA显著升高,GSH显著降低,进一步支持了上述观点。
2.发病机理
   CSFP的确切机制尚不明确,其发生很可能是多种病理过程参与的结果。根据目前研究资料,慢血流现象的可能机制概括以下几个方面。
2.1微血管病变
   冠状动脉系统包括心外膜下冠状动脉和心肌内小血管(微血管)。微血管是冠状动脉血流阻力的主要来源,冠状动脉血流与微血管阻力成负相关。研究表明[10],CSFP患者的冠状动脉阻力(平均动脉压/冠状窦血流量)较正常组显著增加(P<0.01)。而对CSFP患者左室[3]和右室[11]的心肌组织活检研究发现:微血管纤维组织增生、中膜肥厚、内膜增生、内皮细胞退变。上述病理改变很可能增加了微血管血流阻力引起冠状动脉血流减慢。因此,传统观点认为,CSFP是微血管病变所致。冠状动脉血流储备(coronary flow reserve,CFR)是指自基础冠状动脉灌注到最大冠状动脉舒张状态时冠状动脉血流增加的幅度,可间接反映冠状动脉无病变患者的微血管功能。有研究显示[12],CSFP患者的冠状动脉血流储备显著降低,而且与冠状动脉TIMI血流帧数计数独立相关,进一步表明CSFP的发生与微血管病变或功能异常存在相关性。微血管血流阻力增加,除了与病理形态学改变有关之外,微血管痉挛也是重要病理因素。Beltrame等[13]在给予CSFP病人T型钙离子通道阻滞剂mibefradil(仅扩张微血管)后,冠状动脉血流明显改善,证明CSFP病人冠状动脉微血管处于痉挛状态。
2.2 内皮功能受损
   血管内皮是人体最大的内分泌腺,可产生和释放多种生物活性物质,如NO、ET-1等,对调节血管舒缩功能、细胞粘附性、抗栓性、平滑肌细胞增殖和管壁炎性反应等发挥重要作用。通过检测PON-1、ET-1与NO等标记物血浆水平及前臂动脉血流介导性舒张功能(FMD)可间接反映内皮功能状态。研究发现,CSFP病人血尿酸和hs-CRP增高,而PON-1活性降低[15],其校正的TIMI血流帧数计数(CTFC)与FMD百分比成显著负相关[14]。将慢血流组与正常组负荷试验前后血浆内皮素1 (endothelin-1, ET-1)与NO水平进行比较,发现慢血流组的ET-1与NO释放失衡,ET-1无论在静息还是心脏负荷状态时均明显增高[16,17]。上述研究表明CSFP病人存在内皮功能受损。
2.3冠状动脉粥样硬化的早期表现
   CSFP可能是冠状动脉粥样硬化的早期表现。Cin等[18]应用血管内超声(IVUS)研究发现,CSFP组冠状动脉近段、中段和远段内膜-中膜厚度、平均内膜-中膜厚度、内膜-中膜面积及百分比显著增高,与对照组有显著差异。CSFP病人中,心外膜冠状动脉弥漫钙化者占68.49%,局限性冠状动脉钙化者占31.6%。冠脉内压力检测结果显示,CSFP组近段和远段压力阶差显著增高,冠状动脉血流储备分数较正常组显著降低。所以,CSFP病人的心外膜冠状动脉虽然在常规造影时未见到明显管腔狭窄或不规则,但却已存在弥漫性内膜增厚、血管壁钙化和粥样斑块形成,冠状动脉远近节段间有压力阶差。颈动脉内膜-中膜厚度(CIMT)是早期动脉粥样硬化病变的标志,与心脑血管事件的发生密切相关。Camsari等[19]应用IVUS发现CSFP病人颈动脉内膜-中膜值显著增高,并与冠状动脉内膜-中膜厚度相关;冠状动脉TIMI血流帧数计数与CIMT、冠状动脉内膜厚度呈正相关,同样提示CSFP病人存在冠状动脉粥样硬化的病理改变。
2.4炎性反应
   诸多研究发现CSFP病人的炎性标记物增高,提示炎性反应可能参与了CSFP的病理过程。Li等[20]检测CSFP患者血浆CRP和IL-6,并与正常对照组比较,结果显示CSFP组显著高于对照组(均P<0.01),而且CRP和IL-6与TIMI血流帧数计数(TFC)呈正相关(均 P<0.01 )。细胞粘附分子 (CAMs)过量表达,诱导白细胞与血管内皮细胞(EC)的粘附是动脉粥样硬化(AS)早期的炎性病理变化之一。Turhan等[21]研究结果显示,CSFP组血浆系细胞间粘附分子(ICAM-1)、血管细胞间粘附分子(VCAM-1)、E-选择素水平较对照组显著升高(P<0.001),TFC与血浆ICAM-1、VCAM-1、E-选择素密切相关(P<0.01),提示CSFP病人血管内皮激活、并处于炎性反应状态。
2.5血小板功能和形态异常
   Gokce等[22]研究发现,CSFP组较正常组血小板聚集率显著增高,提示血小板功能异常可能参与CSFP的病理机制。Sen等[23]入选84例CSFP病人和88例CAD病人、84例正常人,检测血小板体积(MPV)水平、TIMI血流帧数计数(TFC)、及其他临床及实验室参数。结果发现,CSFP组和CAD组MPV无显著差异;CSFP组和CAD组MPV显著高于正常对照组。CSFP组所有冠状动脉TFC和平均TFC均明显高于CAD组和正常对照组,而且MPV水平与平均TFC呈中等正相关。逐步回归分析结果显示,血浆MPV水平是平均TFC的独立预测因子。该研究表明,MPV水平与冠状动脉慢血流现象的发生有关。
3.临床特点
3.1 临床表现 慢血流现象可引起心肌缺血,临床上表现为心绞痛或急性冠状动脉综合征(ACS)等。Beltrame等[24]通过测量慢血流患者静态和冷压力负荷试验、心房起搏负荷试验后冠状静脉窦的乳酸浓度、氧饱和度,证实了CSFP患者的确存在心肌缺血。在除外性别、年龄、高危因素以及心率、血压、血管直径、灌注压力和冠状动脉扩张等因素的影响后发现,慢血流现象不仅可以导致心肌缺血,也可引起急性冠状动脉综合征甚至急性心肌梗死的发生。Yetkin等[25]研究的结果显示,与无心肌梗死的病例相比,冠状动脉正常的心肌梗死病人TIMI血流帧数计数增加,存在慢血流现象。研究认为,CSFP可能是病人发生心肌梗死的潜在原因。另有研究[26]发现,临床表现为急性冠状动脉综合征的CSFP病人急性期hs-CRP升高,与病情稳定时相比有显著性差异(P=0.03),但血浆cTNT、CK-MB水平无变化,提示炎性反应和/或血栓病理过程可能参与了CSFP患者ACS的急性过程。
3.2 心电图 CSFP病人的心电图可有相应的缺血改变。Cutri 等[27]对临床表现为ACS的20例CSFP病例进行至少4小时的ECG监测,并与20例健康者对照(心电图明显ST段改变定义为,与基线ECG比较,连续>2个导联≥1mm,T波改变定义为连续>2个导联≥1mm)。结果显示,20例CSFP病人中,有4例病人(20%)ST段明显改变,17(85%)例T波明显改变。另有一些学者[28,29]报道,CSFP患者在运动负荷试验中可表现为心绞痛和ST段抬高。
3.3 核素负荷灌注检查 CSFP病人核素负荷灌注检查可有心肌缺血表现。Tatli等[30]报道了一例33岁男性病人,运动时出现心绞痛(加拿大分级II级),心肌灌注显像提示左室前间壁可逆性心肌缺血,冠状动脉造影显示LAD未见狭窄,但有慢血流现象。统计显示,CSFP病人进行SPECT检查的结果中,有30% ~75%的病例存在可逆的心肌灌注异常[31,32]。
3.4 组织多普勒显像 近来,Nurkalem等[33]应用组织多普勒显像TDI、应变S、应变率显像SRI对慢血流病人的心脏收缩功能进行了评价,结果显示,慢血流组收缩期应变率峰值(-1.1±0.2 l/s)与正常对照组(-1.8±0.2 l/s)比较存在显著差异(P≤0.0001)。收缩期应变率峰值与平均TIMI血流帧数计数显著相关(r = -0.80, P≤0.0001)。慢血流的冠状动脉支数增加时,左室应变率会进一步下降。该研究表明,尽管慢血流病人的EF正常,左室整体或节段性的应变率下降,提示慢血流现象的病人左心室纵向收缩功能下降。
4.诊断
   Beltrame等[24]建议,符合以下条件者可诊断冠状动脉慢血流现象:冠状动脉造影正常或接近正常(狭窄程度<40%);心肌梗死试验性溶栓疗法(TIMI)血流2级(需要≥3个心动周期充盈远端血管);左心室造影收缩功能无异常。但由于该诊断标准主要依靠主观上的判断,在应用中会对诊断结果造成误差。研究冠状动脉血流最好的方法是采用多普勒导丝测定其流速,但目前CSFP的诊断更多采用校正的TIMI血流计帧法[34]。
5.治疗
   目前,对CSFP尚无确切疗效的治疗方法。由于冠状动脉微血管内缺乏使硝酸酯类药物生物转化为有活性代谢产物所必需的酶,因此,该类药物治疗CSFP无效。双嘧达莫主要作用于直径≤200um的小血管,对CSFP可能有效,但是该药有“盗血”现象,而且目前也无大样本的临床试验对其疗效及安全性进行评价。他汀类药物通过降低胆固醇,内皮保护、抗栓、抗炎等作用,可使高危CAD病人获益,减少心血管事件的发生。因此,有学者提出该类药物对慢血流现象病人可能有益。Topal等[35]研究发现,曲美他嗪可改善CSFP病人的心率变异参数,提高内皮ET-1和NO水平,改善心绞痛症状,提出曲美他嗪可用于CSFP的辅助治疗。传统的钙离子拮抗剂(如维拉帕米等)对慢血流现象无效,因为该类药物通过L型电压门控钙离子通道发挥作用,而微血管张力主要是依赖于其他类型的钙离子通道(如T型钙离子通道)。mibefradil是一种长效T通道钙离子拮抗剂,有研究[24]表明,该药可显著提高CSFP病人的即刻冠状动脉血流,而心外膜冠状动脉的直径或心率-血压积无明显变化。也许今后T型钙离子通道拮抗剂能够成为一种有效治疗慢血流现象的药物。
6.预后
   有关CSFP预后研究的资料较少。Basri等[36]报道了一例20岁男性因冠状动脉慢血流现象导致室颤而猝死。该患者除有吸烟史外,无其它缺血性心脏病的危险因素。负荷心肌灌注显像提示左室前壁和下壁可逆性心肌缺血,冠状动脉造影结果显示为CSFP。Fragasso等[37]对连续的50例胸痛病人进行研究,造影结果显示CSFP者16例,正常者34例。其中有12例CSFP病人造影后1小时注射MIBI并行SPECT检查,2天后静息状态下重复上述检查,其中有9例患者10±4 天后行运动负荷状态下SPECT检查。结果显示,12例病人均在显示慢血流的冠状动脉供血区存在显著的MIBI灌注不足;9例病人中有5例在运动负荷状态下显示MIBI灌注不足。5例CSFP病人病人在14±2年随访中,有1例死亡,4例发展为严重的CAD,但对照组34例均存活,且均未发展为CAD。该研究表明,慢血流现象可能是引起冠状动脉正常的心绞痛病人心肌灌注降低的原因;冠状动脉慢血流现象的预后可能较差。
   总之,冠状动脉慢血流现象可能是多种病理机制共同参与的结果,包括动脉粥样硬化、内皮功能失调、微血管病变、炎性反应等。CSFP与心肌缺血存在密切关系,可能是导致缺血性心脏病的新的发病机制。初步研究表明CSFP预后较差,而目前尚无确切疗效的药物。因此,进一步加强对CSFP的研究,探讨冠状动脉慢血流现象的发病原因、确切机制、治疗方法等,对于提早预防和治疗CSFP、改善预后、提高病人的生活质量具有重要的意义。



参考文献
1. Tambe AA, Demany MA, Zimmerman HA, et al. Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries: a new angiographic finding. Am Heart J, 1972, 84:66-71.
2. Goel PK, Gupta SK, Agarwal A, et al. Slow coronary flow: a distinct angiographic subgroup in syndrome X. Angiology, 2001, 52:507-514.
3. Mangieri E, Macchiarelli G, Ciavolella M, et al. Slow coronary flow: clinical and histopathological features in patients with otherwise normal epicardial coronary arteries. Cathet Cardiovasc Diagn, 1996, 37:375-381.
4. Celebi H, Catakoglu AB, Kurtoglu H, et al. The relation between coronary flow rate, plasma endothelin-1 concentrations, and clinical characteristics in patients with normal coronary arteries. Cardiovasc Revasc Med, 2008, 9:144-148.
5. Erbay AR, Turhan H, Senen K, et al. Documentation of slow coronary flow by the thrombolysis in myocardial infarction frame count in habitual smokers with angiographically normal coronary arteries. Heart Vessels, 2004, 19:271-274.
6. Yamashita K, Takahiro K, Kamezaki F, et al. Decreased plasma extracellular superoxide dismutase level in patients with vasospastic angina. Atherosclerosis, 2007, 191:147-152.
7. Kosecik M, Erel O, Sevinc E, et al. Increased oxidative stress in children exposed to passive smoking. Int J Cardiol, 2005, 100:61-64.
8. Tanriverdi H , Evrengul H, Enli Y, et al. Effect of homoeysteine induced oxidative stress on endothelial function in coronary slow flow. Cardiology, 2007, 107:313-320.
9. Enli Y, Turk M, Akbay R, et al. Oxidative stress parameters in patients with slow coronary flow. 2008, 25:37-44.
10. Fineschi M, Bravi A, Gori T. The "slow coronary flow" phenomenon: evidence of preserved coronary flow reserve despite increased resting microvascular resistances. Int J Cardiol, 2008, 127:358-361.
11. Mosseri M, Yarom R, Gotsman MS, et al. Histologic evidence for small vessel coronary artery disease in patients with angina pectoris and patent large coronary arteries. Circulation, 1986, 74:964-972.
12. Erdogan D, Caliskan M, Gullu H, et al. Coronary flow reserve is impaired in patients with slow coronary flow. Atherosclerosis, 2007, 191:168-174.
13. Beltrame JF, Turner SP, Leslie SL, et al. The angiographic and clinical benefits of mibefradil in the coronary slow flow phenomenon. J Am Coll Cardiol, 2004, 44:57-62.
14. Sezgin AT, SigirciA, Barutcu I, et al. Vascular endothelial function in patients with slow coronary flow. Coron Artery Dis, 2003, 14:155-161.
15. Yildiz A, Gur M, Yilmaz R, et al. Association of paraoxonase activity and coronary blood flow. Atherosclerosis, 2008, 197:257-263.
16. Pekdemir H, Polat G, Cin VG, et al. Elevated plasma endothelin-1 levels in coronary sinus during rapid right atrial pacing in patients with slow coronary flow. Int J Cardio, 2004, 97:35-41.
17. Camsari A, Pekdemir H, Cicek D, et al. Endothelin-1 and nitric oxide concentrations and their response to exercise in patients with slow coronary flow. Circ J, 2003, 67:1022-1028.
18. Cin VG, Pekdemir H, Camsar A, et al. Diffuse intimal thickening of coronary arteries in slow coronary flow. Jpn Heart J, 2003, 44:907-919.
19. Camsari A, Ozcan T, Ozer C, et al. Carotid artery intima-media thickness correlates with intravascular ultrasound parameters in patients with slow coronary flow. Atherosclerosis, 2008, 200:310-314.
20. Li JJ, Qin XW, Li ZC, et al. Increased plasma C-reactive protein and interleukin-6 concentrations in patients with slow coronary flow. Clinica Chimica Acta, 2007, 385:43-47.
21. Turhan H, Saydam GS, Erbay AR, et al. Increased plasma soluble adhesion molecules; ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin levels in patients with slow coronary flow. International Journal of Cardiology, 2006, 108:224-230.
22. Gokce M, Kaplan S, Tekelioglu Y, et al. Platelet function disorder in patients with coronary slow flow. Clin Cardiol, 2005, 28:145-148.
23. Sen N, Basar N, Maden O, et al. Increased mean platelet volume in patients with slow coronary flow. Platelets, 2009, 20:23-28.
24. Beltrame JF, Limaye SB, Horowitz JD, et al. The coronary slow flow phenomenon: a new coronary microvascular disorder. Cardiology, 2002, 97:197-202.
25. Yetkin E, Turhan H, Erbay AR, et al. Increased thrombolysis in myocardial infarction frame count in patients with myocardial infarction and normal coronary arteriogram: a possible link between slow coronary flow and myocardial infarction. Atherosclerosis, 2005, 81:193-199.
26. Kopetz V , Penno M, Hoffmann P, et al. Plasma proteomic investigations in the coronary slow flow phenomenon: exploring mechanisms for the acute coronary syndrome presentation. Heart, Lung and Circulation(Abstracts) , 2008, 17S:S235.
27. Cutri N, Kucia AM, Beltrame JF. Continuous ST/T wave monitoring during an acute coronary syndrome presentation in patients with the coronary slow flow phenomenon (CSFP) . Heart, Lung and Circulation Abstracts, 2008, 17S:S1-S209.
28. Goel PK, Gupta SK, Agarwal A, et al. Slow coronary flow: a distinct angiographic subgroup in syndrome X. Angiology, 2001, 52:507-514.
29. Celik T, Iyisoy A, Kursaklioglu H, et al. ST elevation during treadmill exercise test in a young patient with slow coronary flow: a case report and review of literature. Int J Cardiol, 2006, 112:e1-4.
30. Tatli E, Yildirim T, Aktoz M. Does coronary slow flow phenomenon lead to myocardial ischemia? Int J Cardiol. 2009, 131:e101-102.
31. Demirkol MO, Yaymaci B, Mutlu B. Dipyridamole myocardial perfusion single photon emission computed tomography in patients with slow coronary flow. Coron ArteryDis, 2002, 13:223-229.
32. CesarLA, Ramires JA, Serrano JrCV, et al. Slow coronary run-off in patients with angina pectoris: clinical significance and thallium-201 scintigraphic study. Braz JMed BiolRes, 1996, 29:605-613.
33. Nurkalem Z, Gorgulu S, Uslu N, et al. Longitudinal left ventricular systolic function is impaired in patients with coronary slow flow. Int J Cardiovasc Imaging, 2009, 25:25-32.
34. Gibson CM, Cannon CP, Daley WL, et al. TIMI frame count: a quantitative method of assessing coronary artery flow. Circulation, 1996, 93:879-888.
35. Topal E, Ozdemir R, Barutcu I, et al. The effects of trimetazidine on heart rate variability in patients with slow coronary artery flow. J Electrocardiol, 2006, 39:211-218.
36. Amasyali B, Turhan H, Kose S, et al. Aborted sudden cardiac death in a 20-year-old man with slow coronary flow. International Journal of Cardiology, 2006, 109:427-429.
37. Fragasso G, Chierchia SL, Arioli F, et al. Coronary slow-flow causing transient myocardial hypoperfusion in patients with cardiac syndrome X: Long-term clinical and functional prognosis. Int J Cardiol, 2008, 30.




    2013/5/11 10:02:23     访问数:2838
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

2013/5/24 18:14:26
张永华:很好,学习了。
客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏