从新近研究证据看利尿剂联合方案的临床优势

   优化降压治疗策略旨在提高降压达标率,同时兼顾减少不良反应和提高服药依从性,使患者获得降压治疗减少心脑血管事件的最大益处。随着临床经验与循证证据的不断积累,联合治疗成为高血压治疗模式中最重要的组成部分。不同联合治疗方案由于药物组成成分不同,降压疗效、靶器官保护作用和耐受性存在明显差异,治疗地位和适用人群也不尽相同。对于临床广泛应用的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)/利尿剂而言,该联合治疗方案有许多值得深入探究之处,尤其是新近公布的系列“真实世界”(Real World)研究从最贴近临床实践的角度展示了该联合方案在降压达标率、心血管事件风险控制等方面的优势。本文将从多个角度来阐述ARB/利尿剂联合治疗的临床应用价值。
   1. ARB/利尿剂联合:关于利尿剂的争论
   选择联合治疗的降压药物的基本原则是不同降压机制药物的组合,利用机制互补的原理增强降压效果,提高达标率,并消减药物的不良反应。ARB和利尿剂分别作用于神经内分泌和容量负荷两大血压调节机制,协同降压,更好的保护靶器官。ARB 由于对肾素血管紧张素系统(RAS)的阻滞作用,减少血钾排出,有利于减轻或抵消利尿剂引起的低血钾不良反应。
   利尿剂问世半个多世纪,曾是治疗高血压的主流药物,至今仍被美国、欧洲和中国等颁布的高血压防治指南作为重要的抗高血压药物。由于新药层出不穷,加之利尿剂大剂量应用时对糖脂代谢产生的不利影响,利尿剂的临床应用受到制约。以利尿剂中应用最广泛的噻嗪类利尿剂为例,50余年的临床应用为该药积累了丰富的循证证据,从早期的SHEP、CAPPP、NORDIL、STOP-2研究,到新近的INSIGHT、ALLHAT、ADVANCE、HYVET、PROGRESS研究等,这些临床试验均证明了利尿剂治疗高血压和降低心脑血管疾病终点事件的作用,奠定了噻嗪类利尿剂在高血压治疗中难以取代的地位。来自于降压治疗协作组研究(BPLTT)的资料显示,相比较于其他种类的降压药,常规治疗剂量下利尿剂的降压作用与钙通道阻断剂(CCB)相似,强于β-受体阻滞剂和RAS阻断剂(血管紧张素转换酶抑制剂,ACEI和ARB)。近年的基础和临床研究表明,利尿剂治疗高血压具有有别于其他降压药物的明显特点:(1)利尿剂减少体内总的可交换钠离子,减轻钠负荷,降低外周动脉血管平滑肌钠钙交换,减轻平滑肌内钙负荷,提高外周血管顺应性,降低外周阻力,产生持续的降压效应;(2)同时减少钠在阻力动脉管壁中的含量,降低血管壁对血管活性物质如儿茶酚胺、内皮素及血管紧张素II的收缩反应性;(3)可显著增强其它降压药物如RAS阻断剂的降压效应,并增加血管顺应性;(4)可适当弱化对低盐饮食的限制,有利于提高高血压患者坚持长期治疗的依从性。
   值得强调的是,利尿剂的有效性和安全性与其剂量密切相关。一项入选8项随机临床试验(RCT)的荟萃分析显示,低剂量利尿剂能降低冠心病风险28%;另一项入选11项RCT的荟萃分析则表明,高剂量利尿剂升高冠心病风险1%。近期发表的ACCOMPLISH研究进一步证实,低剂量氢氯噻嗪(HCTZ)与ACEI的初始联合治疗能将血压达标率从基线的37.2%升至72.4%。这些临床研究为低剂量利尿剂的临床应用提供了证据,也推动了其与RAS阻断剂联合治疗策略的确立。
   对高血压患者中的一类特殊人群,即合并糖尿病者降压治疗是否适用利尿剂,一直以来存在争议。对利尿剂应用的顾虑首先是糖尿病患者可能已经存在尿量增多(渗透性利尿),利尿剂应用可能增加不利影响;其次利尿剂可能加重患者的糖脂代谢紊乱或增加新发糖尿病危险。
   基础生理和药理学研究显示,低剂量利尿剂的降压作用与其高剂量时的利尿作用有明显不同。噻嗪类利尿剂在应用初期主要通过影响Na 的重吸收,减少血容量和心排出量;连续用药则通过体液和肾脏的反射调节机制而重建容量稳定状态。用药2-4周后利尿剂的降压作用主要通过小动脉平滑肌松弛使外周阻力下降,临床上表现为维持降压效果而不伴有尿量增加。近年来多项大型临床研究结果如ADVANCE、SHEP糖尿病亚组、HYVET、UKPDS等均表明包含噻嗪类利尿剂的联合(主要是与RAS阻断剂)治疗方案可以通过良好的降压效应显著降低糖尿病患者发生大血管并发症的危险,获益程度甚至超过非糖尿病高血压患者。
   目前的基础和临床研究显示,利尿剂相关性糖脂代谢紊乱与药物应用后低血钾的发生存在密切关系。利尿剂应用后血钾显著降低或低血钾状态可直接影响胰岛β细胞释放胰岛素,并可能增加胰岛素抵抗,影响正常糖脂代谢。低剂量利尿剂尤其是与RAS阻断剂联用可显著减少发生血钾明显下降或低血钾状态,从而可有效避免糖脂代谢紊乱。相关临床研究显示,RAS阻断剂与低剂量利尿剂联用未明显增加患者的糖脂代谢紊乱以及新发糖尿病危险。
   2. ARB/利尿剂联合:优化降压联合方案之一 
   2010年4月,美国高血压学会(ASH)正式发表了《联合应用降压药物意见书》(以下简称“意见书”),对各类降压药物之间不同组合方式的疗效与安全性进行了重新评估,并将各种联合治疗方案归纳为3类,即优选方案、次选方案和不推荐常规应用的方案。
   意见书指出,75%以上的高血压患者需要联合治疗方能使血压达标,因此联合用药是提高达标率的重要手段。不同联合方案的降压效果、靶器官保护作用以及耐受性可能存在明显差异,因而其临床地位有所不同。包括ARB/利尿剂、ACEI/利尿剂、ARB/CCB和ACEI/CCB在内的4种组合可以显著增强降压作用,并减少不良反应的发生,且其降压效果和靶器官保护作用已被近年来陆续公布的多项随机临床试验所证实,因而可以作为需要联合治疗的高血压患者的首选方案。新近修订完成的《中国高血压防治指南2010》在优化联合降压治疗方案的推荐意见中,也把包括ARB/利尿剂在内的6种组合作为优先推荐的联合降压治疗方案。
   意见书和当前主要高血压指南均指出,高血压是一种终身性疾病,需要长期治疗并持久达标,以最大程度降低其危害性,因此须重点关注药物治疗的依从性。近年来在高血压治疗实践中逐渐崭露头角的单片联合制剂(SPC)成为降压药物的新选择,在欧美、中国高血压指南中的地位与优先推荐的自由联合方案相同。SPC由于减少了患者需服用药物的数量,简化了治疗方案,有助于患者长期坚持治疗,可优先选择。SPC类药物是在优化联合方案原则基础上对治疗药物进行简化处理的范例,是优化起始联合的便捷方式。在临床常用单片联合制剂中,上市最早、应用最广的是ARB/HCTZ单片联合制剂,积累了较多应用经验。ARB与低剂量HCTZ在机制方面存在互补作用,能进一步增强降压疗效,并减少不良反应,对部分人群尤为适用。
   基于ARB/HCTZ联合降压作用机制的特点,该方案适用于各种高血压患者。在以钠(容量)符合增多和外周阻力增高较为突出的高血压类型中,这一联合方案具有更显著的优势。例如:(1)摄盐量较多/盐敏感性高血压;(2)老年/单纯收缩期高血压(ISH);(3)合并糖尿病的高血压;(4)肥胖者(代谢综合征)高血压;(5)高血压伴容量负荷增加或慢性心功能不全;(6)难治性高血压等。.
   糖尿病状态下,一方面高血糖可导致血浆渗透压增高,增加循环容量;另一方面由于肾脏局部RAS激活,增强了肾小管钠-葡萄糖转运体活性,肾小管在重吸收葡萄糖的同时也增加了对钠的重吸收;加之糖尿病状态下全身RAS和交感激活,以及胰岛素抵抗直接导致的肾小管钠重吸收增加,使得糖尿病患者的高血压存在明显的容量依赖特征。而局部RAS激活阻碍了肾脏对增高的钠(容量)负荷进行自身调节的功能,这些病理生理机制决定了合并糖尿病的高血压具有高容量负荷(容量依赖)、高外周阻力的特点。ARB/HCTZ联合方案由于切合糖尿病状态下高血压患者的升压和血压维持机制,成为该类型患者优选的降压方案之一。
   3. ARB/利尿剂联合:真实世界的研究证据
   优化联合方案的核心要求是在有效降压前提下为高血压患者提供最大化的心血管保护,降低主要心血管事件风险。通常采用经过严密设计的大型RCT评估治疗方案的有效性。由于研究是在严格纳入排出标准下入选符合预设条件的受试对象中进行,研究结果具有很强的论证说服力,是典型的“效力”型研究。然而临床实践中高血压患者疾病的复杂性远远超出RCT的受试者,尤其是特殊高血压人群、合并症较多或病情复杂的患者几乎都会被排除在各种RCT研究之外。因而从RCT标准化样本人群中获得的研究结果类推到临床实践中有一定局限性。
   近年来基于大型临床疾病数据库资料的汇总分析而产生的“真实世界”研究逐渐引人关注。这一类型研究注重不同治疗方案在广泛临床实践中的有效性和安全性,是采用最贴近临床真实实践的方式检验干预措施在非经严格选择对象中产生治疗效果的方法,因此是一种“效果”型研究。“真实世界”研究往往需要超大的样本量,纳入排出标准相对宽松,以贴近临床实际并尽量减少选择偏倚。通常情况下,只要干预方案选择适当,受试者依从性良好,研究数据完整,则研究结果的可信性较高,对临床实践的指导意义更大。
   新近发表的一项基于加拿大西安大略疾病数据库53个临床中心共纳入约17万例受试者资料的“真实世界”研究显示,在临床高血压治疗的真实实践中,以RAS阻断剂为基础的联合治疗方案具有显著的达标优势。五类常用药物单药治疗的患者中,ARB类药物达标率最高(28%),优于ACEI(27%)、CCB(26%)、β受体阻滞剂(21%)和利尿剂(19%)。ARB类药物中以厄贝沙坦达标率最高(38%),其后依次为氯沙坦(32%)、坎地沙坦(25%)和缬沙坦(19%)。除降压疗效差异而外,五类药物对心梗、卒中、冠心病、心衰、房颤和短暂性脑缺血发作等主要心血管事件风险的影响也有差异。其中厄贝沙坦的心血管终点发生率(3.0%)较氯沙坦(4.6%)、坎地沙坦(5.0%)和缬沙坦(5.0%)显著较低。在ARB/利尿剂、ARB/CCB、ACEI/利尿剂和ACEI/CCB等优化联合方案的比较分析中,ARB为基础的联合方案达标率(39%)明显高于非ARB方案(31%),不同ARB的比较中,厄贝沙坦为基础的联合方案达标率最高。上述四种优化方案中,ARB/利尿剂的总体降压达标率为35%,高于其他联合方案3~5个百分点。厄贝沙坦/HCTZ联合治疗的降压达标率达到36%。心血管事件发生率分析显示,RAS阻断剂/CCB在总体事件发生率上稍低于RAS阻断剂/利尿剂,但厄贝沙坦/HCTZ组心血管事件的发生率(7.3%)为所有联合治疗方案组中最低。
   新近在Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease上发表的日本“真实世界”研究采集2006年至2009年期间日本国家药物监测网络系统数据,对近25000例既往已服用包括ARB在内降压药物治疗但血压仍未达标的高血压患者给予氯沙坦/氢氯噻嗪(SPC)治疗6个月时的血压达标率进行分析,结果显示该治疗方案在既往治疗未达标的高血压患者中的收缩压达标率超过50%;而且这一治疗优势在75岁以上的患者中尤为明显,收缩压达标率(64.9%)高于65-74岁组(59.3%)和65岁以下组(60.5%)。
   “真实世界”研究的结果为临床高血压防治和干预策略的确立提供了重要依据,也是对大型RCT研究结果的有力补充。ARB/利尿剂(包括其SPC)是临床最为重要和常用的降压联合方案之一,既往RCT研究和新近的“真实世界”研究再次显示了该联合方案的有效性和临床优势。

    2013/4/26 15:14:46     访问数:1081
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2013/6/23 10:44:54
张永华:很好,学习了。
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