PCI术后阿司匹林最佳维持剂量最新观点

   1898年,德国药剂师菲利克斯·霍夫曼用化学的方法合成了乙酰水杨酸。1953年,Lawrence Craven在《密西西比医学杂志》发表文章指出:阿司匹林降低心肌梗死发病率。从此,阿司匹林和心脏疾病建立了关联!经历了几十年的应用历程,阿司匹林逐步成为心血管病防治中的基石,已广泛用于心脑血管疾病的一级预防和二级预防。在PCI术后长期使用双联抗血小板治疗的疗效是毋庸置疑的,但最佳剂量尚有争议。近年来新型ADP受体拮抗剂的应用,出血倾向尤其是胃肠道出血再次引起人们对阿司匹林的剂量选择的争议。所以PCI术后阿司匹林合理使用仍值得探讨。

1.阿司匹林在PCI围术期双联抗血小板治疗中的基石地位
   阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗已经成为PCI围手术期抗栓治疗的标准治疗方案。CURE研究纳入2658例行PCI的非ST段抬高ACS患者,随机给予氯吡格雷或安慰剂治疗,所有患者均接受阿司匹林治疗,随访间期为3–12个月。结果显示:连续服用双抗1年显著降低缺血事件风险。同样,CREDO研究采用随机、双盲、安慰剂对照研究,纳入2116患者,随访1年,结果显示,阿司匹林联合氯吡格雷长期治疗使死亡、心肌梗死或脑卒中的联合发病风险相对降低26.9%,择期PCI患者双抗治疗持续1年显著降低心血管事件发生风险。阿司匹林作为经典的抗血小板聚集药物,不仅在PCI术后预防血栓事件方面作用巨大,在2013年Kenaan博士发表研究显示:PCI术前使用阿司匹林可以降低心脏事件的发生。研究中共纳入2010年2月至2011年11月住院的65,175名行血管成形术和支架置入术的患者,来自42家医院。其中,4,640 名患者(占7.1%),并未在PCI术前24小时服用阿司匹林。术前不使用阿司匹林组的住院死亡率为3.9%,明显高于使用阿司匹林组的患者(2.8%),卒中分别为0.5%和0.2%。甚至可以减少对比剂肾病的发生(4.0% vs 2.5%)。在2013年ACC年会上,韩国峨山医疗中心的Cheol Whan Lee博士和他的同事对25个中心的5045名接受DES治疗的患者经过双联抗血小板治疗至少12个月,研究对象被随机分为继续氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗以及单用阿司匹林治疗2年,所有患者在DES植入过程中和随机分组过程中均无任何MACE发生,以心源性猝死作为主要终点,心肌梗死和卒中作为次要终点,结果显示超过12个月接受药物洗脱支架且病情稳定的PCI患者使用阿司匹林单药治疗与双联抗血小板治疗具有相似的临床随访结果,且可以降低出血事件的发生。所以,PCI围术期阿司匹林的抗血小板治疗是必要的,不可替代的。

2.阿司匹林剂量疗效及安全性探讨
   充分抗血小板治疗是PCI术后防止血栓事件发生的保证。然而,双联抗血小板治疗这一标准方案似乎并不能解决所有患者最优化抗血小板治疗的问题,包括如何优化抗血栓和出血风险的平衡、高危患者个体化抗血小板治疗方案、抗血小板药物抵抗的评估和处理、药物洗脱支架(DES)晚期支架血栓的预防、抗血小板药物治疗效益/费用分析等等。探讨何种剂量的阿司匹林才是最安全而有效的相关研究也从未停止。在既往研究和临床指南中,阿司匹林的推荐剂量从82mg到325mg不等,截止目前我们还没有任何一项前瞻性的随机对照研究来证实究竟哪一种剂量对这些病人最有益处。近期有研究显示:低剂量阿司匹林(75 mg)与大剂量(325mg)相比,抗血小板作用相当。
   2009年, Ontario教授在PCI-CURE研究的亚组分析中,对比了不同剂量阿司匹林组(低剂量组≤100 mg,中等剂量组101-199 mg,高剂量组≥200 mg)的安全性和有效性。共有2658名接受PCI治疗的ACS患者根据常用剂量进行分组,并且分析每个剂量组心血管死亡、心梗、卒中和主要出血事件的发生率进行了亚组分析后得出:低剂量的阿司匹林在预防血栓事件方面同高剂量阿司匹林一样有效,同时还可以降低PCI术后患者主要出血事件的发生。
   2010年,CURRENT-OASIS 7研究公布,这是一项大规模、多中心、随机、平行组Ⅲ期临床试验,共纳入25087例因ACS需要早期有创干预的患者。在其亚组分析中,有效性终点为30天内心血管死亡、心肌梗死或者卒中;30天内支架内血栓。安全性终点为CURRENT研究定义的主要/严重出血和心肌梗死时溶栓(TIMI)主要出血。结果显示:阿司匹林用药方案(高剂量组:300~325 mg/日;低剂量组:75~100 mg/日)在有效性和安全性之间无明显差异。
   2011年,CLINICAL CARDIOLOGY上发表了一项回顾性研究, PCI术后,无论是金属裸支架,还是药物洗脱支架,均应用低剂量阿司匹林 (81 mg) 作为双重抗血小板治疗的一部分,连续纳入5368 例患者,结果显示:低剂量阿斯匹林在PCI术后与氯吡格雷联用,并不增加支架内血栓风险。
   2012年12月发表了一项HORIZONS-AMI研究。研究者们从随访3年的HORIZONS-AMI研究的结果进行评估,根据患者出院时处方的阿司匹林剂量和患者预后之间的关系,试图弄清STEMI患者阿司匹林剂量的影响。共入选2851名STEMI后行直接PCI的患者,其中2289名患者出院时使用低剂量的阿司匹林,562名患者为高剂量阿司匹林。研究者对他们的预后数据进行比较发现,服用高剂量阿司匹林的患者较服用低剂量阿司匹林组的患者,既往有高血压、高脂血症、早发冠心病家族史、既往行PCI或旁路手术史的比例高。高剂量组患者主要心血管不良事件发生率较高,包括再梗、靶血管再血管化、主要出血事件、支架内血栓等。经多变量分析,得出出院时服用高剂量阿司匹林是主要出血事件的独立危险因子(危险比:2.80,95%可信区间1.31至5.99,P=0.008),但与缺血事件无独立相关性。大出血发生率的升高在出院后两个月就已显现,在整个三年的随访期中持续增长,但是高剂量阿司匹林并没有减少缺血性事件的发生。由此研究者得出结论,行直接PCI的STEMI病人,出院服用大剂量阿司匹林出现大出血并发症的几率比给予小剂量的阿司匹林患者高,并且大剂量的阿司匹林并没有额外的防止缺血性事件发生的保护作用。HORIZONS-AMI研究有自身的局限性:它并不是一项前瞻性的临床随机对照研究。确定阿司匹林的剂量并不是这项研究的主要目的。这是一项回顾性分析,可能受制于此类研究具有的混杂因素,比如,高剂量阿司匹林组更可能是行了经股动脉心脏介入术而不是经桡动脉心脏介入术,会置入更长的支架,有更长的X线透视检查时间。
   虽然缺乏前瞻性的临床随机对照研究,同时受限于一些无法预测的混杂因素,但从多年的研究逐渐倾向于PCI术后,应用低剂量的阿司匹林的是安全和有效的。近年来随着更强ADP受体拮抗剂的使用,阿司匹林的剂量问题又显现出来。PLATO研究显示使用高剂量的阿司匹林与氯吡格雷组合的DAPT与低剂量阿司匹林相比疗效并无差异,但高剂量的阿司匹林与替格瑞洛组合的DAPT净效益劣于低剂量阿司匹林的组合。在替格瑞洛说明书上我们能看到这样的建议:与阿司匹林联合使用时,阿司匹林剂量大于100nmg会降低替格瑞洛的临床疗效;建议阿司匹林的剂量维持在75-100mg/d。新的DAPT组合使用的阿司匹林剂量是否最佳给我们提出新的问题。

3.有关阿司匹林合适剂量的指南解读
   2012年美国胸科医师学会抗栓指南第九版(ACCP9) 给出了血栓性疾病预防、治疗和长期管理的最全面综合的建议。对于置入DES的择期PCI患者:在术后第3-6个月,推荐双联抗血小板治疗(阿司匹林75-325mg/d +氯吡格雷75mg/d)优于单一抗血小板治疗(1A);第6-12月,推荐持续的双联抗血小板治疗(低剂量的阿司匹林75-100mg/d +氯吡格雷75mg/d)优于单一抗血小板治疗(1C);12个月后,单一抗血小板治疗优于持续的双联抗血小板治疗(1B)并长期使用。对于置入BMS的择期PCI患者:在术后第1个月,推荐双联抗血小板治疗(阿司匹林75-325mg/d +氯吡格雷75mg/d)优于单一抗血小板治疗(1A);随后的11个月,推荐双联抗血小板治疗(低剂量的阿司匹林75-100mg/d +氯吡格雷75mg/d)优于单一抗血小板治疗(1C);12个月后,推荐单一抗血小板治疗优于双联抗血小板治疗(1B)。
   欧洲指南:2012年ESC急性STEMI指南 :对于直接PCI患者,术前阿司匹林负荷剂量为150-300mg,术后维持剂量为75-100mg。
   美国指南的改变:2005年ACC/AHA/SCAI发布的经皮冠脉介入指南 :阿司匹林162-325mg/d,置入西罗莫司洗脱支架的患者应至少应有3个月,置入紫杉醇洗脱支架的患者应至少应用6个月,之后应继续服用阿司匹林75-162mg/d。2011年ACCF/AHA/SCAI发布的经皮冠脉介入指南将PCI后阿司匹林维持剂量的标准定为81mg/d。2013年 ACCF、AHA 发布STEMI患者管理指南亦指出:PCI术后81mg/d阿司匹林的维持剂量是优选的。
   中国经皮冠脉介入治疗指南:2009年中国PCI指南 :术后用药:阿司匹林100-300mg/d,植入BMS者至少服用1个月;雷帕霉素洗脱支架者至少服用3个月;紫杉醇洗脱支架至少服用6个月,之后改为100mg/d。2012年新的中国PCI指南强调不管植入药物洗脱支架还是金属裸支架,术后应长期使用阿司匹林100mg/d。

4.小结
   近年来有关PCI术后阿司匹林剂量选择的对比研究,以及全球各指南的不断修改、细化。我们不难得出以下信息:PCI术后长期服用阿司匹林是抗栓治疗是基石,疗效确切,地位毋庸置疑;PCI术后阿司匹林维持剂量仍无最后定论;目前各指南所倾向推荐PCI术后阿司匹林维持剂量为75~100mg/d。


    2013/4/21 9:23:33     访问数:1801
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大家都在说       发表留言

2013/4/24 7:59:01
李建民:谢谢,拜读了
2013/4/22 17:15:46
袁明兰:学习了,谢谢!
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